糖尿病性足潰瘍の治療における補助治療としての変調超音波と電流刺激の組み合わせの有効性を測定する研究

研究の背景:

糖尿病は、将来にわたって個人および社会全体にとって最大の課題の 1 つになると予測されています。 糖尿病の人は、糖尿病でない人よりも足潰瘍を発症する可能性が 50 倍高くなります (1)。 この患者群における足潰瘍の有病率は、3～10%の範囲であることが示唆されています(1)。 これらの傷は治りにくく、多くの場合、複数の併存疾患の存在によって悪化します。 さらに、糖尿病は世界で非外傷性四肢切断の主な原因です (2)。 切断後 18 か月以内に、これらの人々のほぼ 50% がもう一方の手足に潰瘍を発症し、そのうち 58% が 3 ～ 5 年以内にさらに切断を余儀なくされます(3)。 最初の切断後の 3 年死亡率が 20 ～ 50% であることは注目に値します (4, 5)。 糖尿病を持つことは、一般集団と比較した場合、個人の健康関連の生活の質に悪影響を及ぼします (6)。 HRQOL の変化に影響を与える最も重要な変数は、糖尿病の合併症の存在です。 足潰瘍があると、個人の可動性が失われ、社会的機能が低下します。 さらに、ほぼ 50% の人が難治性の痛みに悩まされます (6)。

糖尿病性足の国際作業部会 (IWGDF) は、糖尿病性足感染症および潰瘍の臨床的に効果的な治療法を選択することが引き続き困難であることを強調しています。 委託された 2 つのシステマティック レビューで、彼らは利用可能な治療オプションが多数あることを指摘すると同時に、これらのオプションの多くの使用を支持するエビデンスが相対的に弱いことを指摘しています (7, 8)。 これらの治療のうちの 2 つ、電気刺激と超音波が、この研究で利用されました。 これらの技術はどちらも慢性創傷治癒に効果的であることが示されていますが、変調された超音波と電流刺激の組み合わせ（CUSECS）の使用は、広く研究されていない新しい治療法であるAvrahami（9）. それぞれの治療のメリットについては、以下で詳しく説明します。

1960 年代以降、電気刺激の使用に対する幅広い関心と研究が明らかになっています (10)。 電気刺激は、創傷治癒に有益なさまざまなメカニズムに影響を与えることが示されています。

• 血流の改善
• 引張強度の向上
• タンパク質および DNA 合成の刺激
• 浮腫の減少
• 細菌増殖の減少
• 上皮細胞、線維芽細胞、好中球、マクロファージ細胞の促進
• 痛みの軽減。 (11,12)

ピーターズ、他。マイクロコンピューターを使用して一晩 (8 時間) 介入群の傷に 50 V の電流を印加した場合の影響を評価する RCT を実施しました。 どちらのグループも通常のケアを受けました。 結果は、治療群では 65% が治癒したのに対し、対照群では 35% が治癒したことを示しています (p= 0.058)。 創傷サイズの縮小は、グループ間で統計的に差がなく、両方のグループで、従順な患者ほど転帰が良好でした(13)。

超音波は、糖尿病性足潰瘍 (DFU) の治療においても有望な結果を示しています。 たとえば、エニスら。 133 人の患者のサンプルを使用して、通常のケアと同様に 0.1 ～ 0.5 W/cm2 の強度で 40 KHz の超音波で介入群を治療しました。 治療は、12 週間にわたって、または治癒するまで、週に 3 回 4 分間投与されました。 結果は、対照群よりも介入群の方が治癒率が高いことを示しており (40.7% 対 14.3% p = 0.0366)、治療は忍容性が高く、悪影響がないことがわかりました (14)。 また、DFU 患者を対象とした 3 種類の研究で、Yao ら。低周波超音波による治療も行っています。 3 つのグループでは、1 週間あたりの超音波の量が異なりました (グループ 1: 週 3 回、グループ 2: 週 1 回、グループ 3: プラセボ)。 週3回のグループは、ベースラインと比較して最大量の創傷サイズの縮小を示し(86% p < 0.05)、著者らは、週3回適用した場合に適用した治療がより良い創傷転帰につながったと結論付けました(15)。

これら2つの治療法の組み合わせは広く研究されていませんが、上記で概説したように潜在的で文書化された有効性を考えると、それらを組み合わせるという命題は合理的であるように思われます. これまでに発表された 2 つの研究では、DFU に対するこれらの治療法の組み合わせが検討されています (9)。 アブラハミ等。 CUSECS で治療された 300 の傷のレトロスペクティブ分析を実施しました。 彼らは特に、糖尿病性足潰瘍 (n=27) と静脈性下肢潰瘍 (n= 38) の両方の 65 の傷を調べました。 患者は全員、BRH-A2 デバイス (BRH Medical) を使用した CUSECS で、最低 4 週間で週 2 回、少なくとも 8 回の治療を受けました。 結果は、糖尿病性足潰瘍の 59.3% が 4 週間以内に 50% の閉鎖を達成したことを示しています。 著者らは、性別、来院時の創の大きさ、または結果に対する創の寿命との間に有意な関連性は見られませんでした。 小さな将来のケースシリーズでは、O'Connor など。 CUSECSで週に2回治療すると、DFUで平均71％の創傷サイズの減少が見られました。 彼らは、CUSECS が糖尿病性足潰瘍の補助療法として有望であることを示唆しています (16)。 DFU の治療法としての CUSECS の有効性を確認するには、より包括的で確実な証拠が必要です。 この研究は、その欠点に対処することを目的としています。

この調査の焦点は、DFU での CUSECS の使用の影響を判断することです。 この研究は、既存のエビデンスに基づいて構築され、この治療法の最初の RCT データを提供します。 これは、DFU に苦しむ人々の治療を継続的に改善するための証拠を提供できると考えられます。

この研究では、次のプロトコルに従います。

計画される被験者の数 24 ～ 50 のサンプル サイズが、パイロットの実現可能性調査に推奨されています (17 ～ 21)。 したがって、この研究では 46 のサンプル サイズ (グループあたり 23 人) が選択され、ドロップアウトを考慮して 10% が追加され、50 人の評価可能な参加者 (グループあたり 25 人) のサンプル サイズが与えられます。 評価可能な参加者は、すべての包含/除外基準を満たし、研究を完了する人です。

標準作業手順

募集と無作為化

研究への参加に関心があり、包含基準を満たし、除外基準を満たさない、セントジェームス病院の糖尿病フットクリニックに参加する参加者が選択されます。

各サイトの糖尿病フットクリニックで働く足病医は、参加に関心を示しているすべての被験者をスクリーニングして、除外基準ではなく包含基準を満たしていることを確認します。

研究者は、担当する足病医に、対応するランダム化された研究グループを含む一意の ID のリストを提供します。 足病医は、包含/除外研究基準を満たし、研究への参加を希望する患者を特定します。 資格がある場合、足病医は参加者にコントロールまたは実験的な「患者情報リーフレット」を発行します。 この割り当ては、ID リストへの体系的な包含に基づいて行われます。 実験群にランダム化された被験者は、A001 で始まるランダム化コードによって識別されます (実験群にランダム化された最初の被験者の場合)。 対照群に無作為に割り付けられた参加者は、この訪問時に B001 (対照群に無作為に割り付けられた最初の被験者) で始まるランダム化コードによって識別されます。

インフォームドコンセント

研究に登録する前に、各患者から署名と日付が記入された書面によるインフォームド コンセントを取得する必要があります。

同意書は、ヘルシンキ宣言で要求され、IE ISO 14155 (付録 C) で提供されるガイダンスに従って、インフォームド コンセントの要件を具現化する必要があります。 この同意書は、使用前に関連する治験審査委員会 (IRB) / 倫理委員会 (EC) の承認が必要です。

研究に登録する前に、各被験者から署名（筆記ができない被験者の場合は印）および日付入りのインフォームドコンセントを取得する必要があります。 試験に関する情報は、インフォームド コンセントが得られる前に、すべての潜在的な被験者に口頭および書面の両方で提供されます。 治験責任医師は、治験の性質、目的、手順、予想される期間、利益、および参加のリスクの可能性について患者に説明する必要があります。

この情報は、可能な限り、理解しやすい非技術的な言語で提供されます。 被験者には、試験に参加するかどうかを検討するための十分な時間 (24 時間以上) が与えられます。 被験者には質問する権利が与えられ、偏見なくいつでも研究を中止する権利が通知されます。 署名と日付が記入されたインフォームド コンセント フォームのコピーが被験者に提供されます。

学習スケジュール

スクリーニング訪問

• 各サイトの糖尿病フットクリニックで働く足病医は、参加に関心を示しているすべての被験者をスクリーニングして、除外基準ではなく包含基準を満たしていることを確認します。
• 足病医は、調査員から提供された一意の ID を使用して、包含基準を満たす被験者を割り当てます。 この割り当ては、ID リストへの体系的な包含に基づいて行われます。 彼らは、関連する「患者情報リーフレット」を無作為化グループに発行します。 このリーフレットには、研究に関する背景情報と、関連するプロトコルおよび出席要件に関する情報が含まれます。
• これらの被験者は、研究調査員によってスクリーニングされ、除外基準を満たさないことが保証されます。
• 彼らが研究の適格基準を満たしていることを確認するために、病歴と人口統計が記録され、潰瘍は感染症について評価されます。
• 研究者は、情報リーフレットに含まれる研究情報について、個室で潜在的な参加者と話し合います。 この情報は、平易な英語で、個人に合った方法とペースで提供されます。
• 研究者は、同意を得るために次回の診療所訪問時に彼らと会うことを潜在的な参加者に通知します（最低24時間以内）。

評価と治療 訪問

• 参加者は、病院の糖尿病フットクリニックに参加します。
• 参加者は、治験責任医師および/または足病医によって、患者台座の快適な位置に支援されます。
• 潜在的な被験者は、研究研究者によって包含および除外基準について再スクリーニングされます。
• すべての創傷被覆材は、研究者またはクリニックの足病医によって取り除かれます。 足潰瘍は、研究者によって感染の徴候について評価されます。 感染は、化膿性排液、紅斑、熱感、蜂窩織炎、滲出液の増加、悪臭、圧痛または痛みの増加、および発熱を含む徴候および症状によって臨床的に評価されます。
• 最初の訪問時に研究者が傷に感染していると判断した場合、被験者は試験への参加から除外されます。 ただし、被験者は、創傷感染が完全に解消された後、参加のために再スクリーニングすることができます。
• 包含基準を満たし、同意する能力があり、研究への登録を希望する被験者は、研究者による書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入するよう求められます。
• 参加者が同意書に署名/日付またはマークを付けることができない場合、これは証人によって署名され、日付が付けられます.
• 被験者には、署名と日付が記入された同意書のコピーが渡されます。
• 実験群にランダム化された被験者は、A001 で始まるランダム化コードによって識別されます (実験群にランダム化された最初の被験者の場合)。 彼らは、BRH-A2 デバイスによる 8 週間、週 2 回の CUSECS を追加して、標準的なケアを継続します。 フォローアップの予約は、最後の治療を受けてから 4 週間後に編成されます。
• 対照群に無作為化された被験者は、この訪問時にB001（対照群に無作為化された最初の被験者）で始まるランダム化コードによって識別されます。 これらの被験者は標準治療を継続し、診療所での最後の検査の4週間後のフォローアップの予定で8週間毎週監視されます。
• 被験者の人口統計学的および病歴情報は、研究者によって症例報告書（CRF）に記録されます。
• 訪問1で、BRH-A2ドキュメンテーションソフトウェアがBRH-A2創傷治癒装置で研究調査員によって開かれ、割り当てられたランダム化コードを使用して特定の参加者ファイルが各参加者のシステムに設定されます。 潰瘍の位置、タイプ、および特徴に関する具体的な詳細を含む詳細な患者データが入力されます。 このファイルはBRH-A2システムに保存され、試験期間中、すべての参加者の関連する創傷データを保存するために使用されます。 このデータは、BRH-A2 創傷治癒装置に組み込まれている高度なプライバシー メカニズムを使用して保護されます。
• 創傷痛は、0～10の数値疼痛評価スケールを使用して評価、測定、および記録されます。
• 生活の質のスコアは、SF-36アンケートの管理によって測定および記録されます。
• 被験者は、PROMIS® Item Bank v.1.0 にも記入するよう求められます。 - 自己効力感を評価するための一般的な自己効力感アンケート。
• DFU を使用した足の足首の可動域は、角度計を使用して屈曲、伸展、内反の角度で測定されます。
• 写真とBRH-A2創傷治癒装置統合測定技術を使用した測定を含む創傷の研究者評価は、必要に応じてデブリドマンが行われ、創傷が通常の生理食塩水（または診療所で使用される他の指定された創傷洗浄剤）で洗浄された後に行われます）。
• 創傷床の状態は、Photographic Wound Assessment Tool (PWAT) を使用して評価されます。

• 実験グループの場合、BRH-A2 創傷治癒デバイスを使用した最初の CUSECS 治療は、すべてのベースライン評価が完了した後に実施されます。 BRH-A2 処理では、次の処理プロセスに従います。

  • 参加者には、手順と手順中に何を期待するかについての明確な説明が与えられます。
  • 治験責任医師は、4 つの電極パッド (使い捨て、参加者 1 名で使用) を適用して、創傷の縁から 5cm の最小距離で標的潰瘍の周囲の乾燥した皮膚をきれいにします。
  • BRH-A2 超音波プローブは、清潔な使い捨てライナーで覆われています。 超音波は、傷と周囲の傷の上に配置されたプローブを介して送信されます。
  • 変調された超音波と電流を組み合わせた刺激療法は、各治療中に 15 分間適用されます。 現在の治療パラメーターは、1.0 ～ 3.0 MHz の変調周波数超音波を送達するように設定されています。 最大強度2.0W/cm²。 BRH-A2 は、4000Hz ～ 4250Hz ±1 の電気刺激電流周波数を、推論出力波形と PPS 1 ～ 250Hz の干渉ビート周波数で提供するために存在します。
• すべての創傷評価と治療が完了すると、参加者の足潰瘍は、標準治療計画に従って修復されます。
• 各グループの治療費が記録されます。
• 併用薬の使用は、症例報告書 (CRF) に記録されます。
• すべての有害事象は、症例報告書 (CRF) に記録され、必要に応じて各来院時に SAE 報告書に記録されます。

治療期間

治療はグループごとにスケジュールされます：

• 実験群 - 週 2 回、8 週間 (12 週目に 16 回のフォローアップ訪問と 1 回の最終レビュー)
• 対照群 - 週 1 回、8 週間 (12 週目に 8 回のフォローアップ訪問と 1 回の最終評価)

治療期間中は次のことが起こります。

• すべての創傷包帯は、研究者またはクリニックの足病医によって取り除かれます。 足潰瘍は、研究調査員によって感染の徴候について評価されます。 感染は、化膿性排液、紅斑、熱感、蜂窩織炎、滲出液の増加、悪臭、圧痛または痛みの増加、および発熱を含む徴候および症状によって臨床的に評価されます。
• 治験中に創傷感染が検出された場合、BRH-A2による治療は中止され、被験者は創傷感染を管理するための地元の病院または診療所のプロトコルに従って治療されます。 感染が解消されたら、積極的な治療を再開します。 感染が2週間以上続く場合、被験者は研究を中止します。
• BRH-A2 ドキュメンテーション ソフトウェアが BRH-A2 創傷治癒デバイスで開かれ、関連する参加者ランダム化コード ファイルが開かれます。 参加者データはこのファイルで更新されます。
• 両方のグループの参加者は週に 1 回、写真による傷の評価と BRH-A2 創傷治癒装置統合測定技術を使用した測定が行われます。クリニック環境で使用されるクレンザー）。 創傷痛は、0〜10の数値疼痛評価スケールを使用して記録され、創傷床の状態は、週に1回、写真創傷評価ツールを使用して評価されます。
• BRH-A2 創傷治癒装置による CUSECS 治療は、前述のように実験群の被験者に週 2 回投与されます。
• すべての創傷評価と治療が完了すると、参加者の足潰瘍は、参加者の標準治療計画に従って修復されます。
• 研究の各アームの治療費が記録されます。

両方のグループの最後の訪問で:

• 創傷痛は、0～10の数値疼痛評価スケールを使用して評価、測定、および記録されます。
• 生活の質のスコアは、SF-36アンケートの管理によって測定および記録されます。
• 被験者は、PROMIS® Item Bank v.1.0 にも記入するよう求められます。 - 自己効力感を評価するための一般的な自己効力感アンケート。

• DFU を使用した足の足首の可動域は、角度計を使用して屈曲、伸展、内反の角度で測定されます。

  • 併用薬の使用は、症例報告書 (CRF) に記録されます。
  • すべての有害事象は、症例報告書 (CRF) に記録され、必要に応じて各来院時に SAE 報告書に記録されます。
  • プロセス全体を通して、治療は参加者に説明され、参加者はいつでも研究を中止することができます。 彼らは、研究からの撤退が、病院の足病医によるDFUの治療に影響を与えないことを安心させます.

フォローアップ評価

研究に参加した被験者は、最終治療の4週間後にフォローアップおよびレビューされます。 フォローアップ訪問では、次の手順が実行されます。

• BRH-A2創傷測定ソフトウェアを使用して、開いたままの創傷または再開した創傷の創傷表面積のデジタル評価。
• 開いたまままたは再開した参加者の足潰瘍の評価。 BRH-A2 創傷治癒デバイス統合測定技術を使用した写真と測定は、潰瘍が露出され、創面切除され、必要に応じて通常の生理食塩水 (またはクリニック環境内で使用される他の指定された創傷洗浄剤) で洗浄された後に行われます。
• 創傷床の状態は、Photographic Wound Assessment Tool (PWAT) を使用して評価されます。
• 創傷痛は、0～10の数値疼痛評価スケールを使用して評価、測定、および記録されます。
• すべての潰瘍の評価と治療が完了すると、参加者の足の潰瘍は、必要に応じて現在の標準治療計画で改善されます。
• 併用薬の使用は、症例報告書 (CRF) に記録されます。
• すべての有害事象は、必要に応じて症例報告書 (CRF) および SAE 報告書に記録されます。
• 被験者は研究から解放されます。 治療期間

各被験者の研究の合計期間は 12 週間です。

• 実験群: 8 週間、週 2 回の来院 (16 週のフォローアップ来院と 12 週での 1 回の最終レビュー)。
• 対照群：週1回の来院を8週間（12週目に8回のフォローアップ来院と1回の最終評価）。

出金

各参加者には、いつでも研究を中止する権利があり、これが糖尿病性足潰瘍 (DFU) の治療に影響しないことが通知されます。 さらに、治験責任医師は、次のような理由で必要であると判断した場合、いつでも参加者の治験を中止することができます。

• 参加者は、包含/除外基準を満たしていません。
• 参加者の主治医が何らかの理由で研究からの患者の撤退を指示した場合。
• 治療の継続を妨げたり、治療結果の評価を混乱させたりする可能性のある、耐え難い副作用や現在の病気のカテゴリーを含む有害な経験。
• 試験中に感染が検出された場合、BRH-A2による治療は中止されます。 被験者は一時的に研究から除外されなければなりません。 積極的な治療は、感染が解消された後に再開できます。 この場合、被験者は訪問 1 で研究を開始する必要があります。
• 感染が2週間以上続く場合、被験者は研究を中止します。
• -治療レジメンまたは研究要件の不遵守
• -研究手順を順守し続けることができないという結果を必要とする疾患の進行。
• 同意撤回。
• 患者は治療のために戻ってこなかった(被験者との接触を3回試みた後)。
• 研究手順を順守し続けることができなくなる有害事象。

8 週間の試験期間中に被験者が研究から離脱せず、次回の予定された訪問に戻らなかった場合、被験者に連絡して理由を特定するために、2 回の電話と 1 回の文書化された試みの誠実な努力が行われます。 ) 被験者が必要な訪問に戻らなかった理由。 撤回の理由は、ケース レポート フォームに記録する必要があります。

データ分析

RCSI の Biostatistical Consulting and Support Services からのサポートは、統計分析を行う前に求められます。

分析母集団

Intent-to-Treat: 治療前の期間に続いて研究に無作為に割り付けられたすべての被験者。 ただし、研究から同意を得て撤回する参加者は、公開時までデータを撤回する権利を有します。

プロトコルごと: 予定された試験期間 (12 週間) 中に訪問の 80% を完了することにより、デバイス治療プロトコルの順守を示すすべての被験者。

ベースラインの人口統計と患者の特徴 被験者の人口統計とベースラインの評価は、健康診断や病歴を含め、必要に応じてカテゴリ変数（性別など）のカウントとパーセンテージを使用し、平均、標準偏差、中央値、必要に応じて、連続変数 (年齢など) の最大値と最小値。

治療群と対照群の間のベースラインの比較可能性に関する統計的検定は、CUSECS の評価に影響を与える可能性のある変数 (潰瘍の大きさ、潰瘍の持続期間、潰瘍の位置など) について実施されます。

一次および二次エンドポイント

エンドポイント分析は、プロトコルごとの被験者集団に対して実施されます。 主要エンドポイントは、8週間の治療後に完全に創傷閉鎖した被験者の数と完全な創傷閉鎖に達するまでの時間によって測定される、DFUの創傷治癒に対するCUSECSの有効性です。 創傷サイズの差 - 創傷表面積のパーセント差は、ベースラインから被験者の最終治療まで記録されます (または、完全な創傷治癒が早期に発生した場合はそれよりも早く記録されます)。

二次エンドポイントは観察に基づくものであり、仮説に基づくものではありません。 有効性分析は、連続変数と離散変数の記述統計量 (例: 算術平均、標準偏差、頻度など) を使用して実行され、有効性評価のグラフ表示 (例: 作表、幹と葉のプロットなど) が行われます。必要に応じて生成されます。

統計計画からの逸脱

必要に応じて、追加の探索的分析 (共変量による回帰など) を、この有効性研究からのデータを使用して実行することができます。 このタイプの分析は、探索的として報告されます。

研究終了の統計的基準

SAEおよびUADEのすべての報告は、研究主任研究者（PI）によって評価され、必要に応じて研究サイトのIRBに報告されます。 PIまたはいずれかの治験IRBが、BRH-A2が患者の安全に関連する理由で治験参加者に許容できないリスクをもたらすと判断した場合、治験責任医師または治験依頼者による統計分析を必要とせずに、いつでも治験を中断または終了することができます.

倫理

関連する治験審査委員会（IRB）/研究倫理委員会から書面による承認が得られるまで、研究は開始されません。

研究を通じて、データは識別番号と患者のイニシャルによってのみ識別されます。 Jagmed Limited は、プライバシーの侵害に対する患者の保護の権利の原則を確認し、支持します。 研究全体を通して、データは無作為化識別番号によってのみ識別されます。

データの取り扱いと記録管理

この研究で収集されたすべてのデータは、アイルランドの法律「1988 年および 2003 年データ保護法」の対象となります。 この調査中に収集されたすべての情報は、データ保護法に従って厳密に匿名で保管されるものとします。

データ管理計画は、データ収集を開始する前に研究者によって作成されます。 研究者のデータベースに保存されているすべてのデータは、暗号化されたパスワードで保護されます。 患者のデータは暗号化され、直接識別できないため、患者の匿名性は常に保護されます。 コードブック情報の鍵は、データセットとは別に暗号化されたファイルで保護され、研究者と研究の監督者のみがアクセスできます。

RCSI V: DRIVE にはパスワードで保護されたフォルダが設定され、電子データを安全に保管するために使用されます。 すべてのハード コピー データは電子的にスキャンされ、安全な V: DRIVE フォルダーに保存されます。 ハード コピー データは、スキャン後に細断処理され、V:Drive フォルダーに保存されます。 BRH-A2 デバイスに保存されているすべての研究対象データは、安全な V:Drive フォルダーにバックアップされます。 研究データは、1988 年および 2003 年のデータ保護法に従って 5 年間保管されます。

品質管理と品質保証

「治験依頼者は、プロトコル、GCP、および適用される規制要件 (s ）」

「モニターはスポンサーによって任命されるべきです。 モニターは適切な訓練を受けており、治験を適切にモニターするために必要な科学的および/または臨床的知識を持っている必要があります。」

「治験モニタリングの目的は、次のことを確認することです。

• 被験者の権利と幸福は保護されます。
• 報告された試験データは正確で完全であり、ソース文書から検証可能です。

試験の実施は、現在承認されているプロトコル/修正、GCP、および適用される規制要件に準拠しています (22)。