臨床的に完全寛解を示す直腸がんの根治的切除と局所切除

台湾では、ステージ II または III の直腸がん患者が結腸直腸がんの全症例の約 30% を占めています (n=15,000 年)。 局所進行直腸がんの標準治療は、術前化学放射線療法 (nCRT)、直腸間膜全切除術 (TME)、および術後補助化学療法で構成されます。 この集中治療は局所腫瘍の良好な制御と患者の生存につながりますが、各患者の生活の質を永久に損なう短期および長期の罹患率を伴います。 nCRT とそれに続く補助化学療法は特定の毒性を伴い、手術関連の罹患率を悪化させる可能性がありますが、患者の生活の質を損なう集学的治療の副作用のほとんどは、括約筋温存術または腹会陰切除術 (APR) を伴う TME に起因します。 。 ロボットや経肛門的 TME の技術が進歩しても、遠位直腸がん患者の中には依然として永久人工肛門形成術を必要とする人もいます。 さらに、括約筋温存手術を受けた患者は、低位前方切除症候群として知られる排便症状の組み合わせを発症します。 これらの症状は、患者の生活の質の重大な低下に関連しています。 若い患者における直腸がんの年齢調整罹患率が着実に増加しているため、TME に代わる治療法が必要とされています。

局所進行直腸がん患者の中には、nCRT に対して病理学的完全奏効（pCR）を示す人もいます。 pCR 患者の予後は優れているため、8 外科医は、CRT に対する臨床完全奏効 (cCR) を有する患者に対する TME の付加価値に疑問を抱いています。 いくつかの施設症例シリーズでは、cCR から nCRT の患者において、経過観察戦略により持続的な臓器温存が可能であることが報告されています。 注目すべきことに、経過観察プロトコルに入った患者の最大 30% が最終的に腫瘍の再増殖を経験しましたが、ほとんどの症例は外科的に救命可能でした 9。 一部のシリーズでは、経過観察プロトコルに入った臨床完全奏効（cCR）患者の生存率は、TME後にpCRが判明した患者の生存率と同等でした。 しかし、これらのシリーズのほとんどは、国際多施設登録研究として最近まとめて発表されたもので、腫瘍の病期、放射線量、感作化学療法、反応評価の基準とタイミング、監視追跡調査プロトコルの点で不均一である。 これらのシリーズには、研究期間中に術前補助療法で治療された同様の段階の直腸腫瘍を有する患者の総数が報告されておらず、経過観察プロトコルに参加した選択された患者のみが含まれているため、選択バイアスの可能性を排除することはできません。 参照分母がなければ、監視戦略を使用することで臓器保存の恩恵を受ける可能性がある患者の数は不明です。

上記の理由により、国際的な症例シリーズや私たちの以前の症例報告を含め、ほとんどの患者は今でも直腸がんに対して cCR から術前 CRT までの根治手術を受けています。 cCR患者の中には、理論的には不必要なAPR処置を受け、生涯人工肛門を装着した人もいます。 cCR から nCRT までのこのような患者の生活の質を向上させるために、直腸がんの治療に関する全米包括的がんネットワークのガイドラインには、戦略の一部として開発された完全術前補助療法 (TNT; TME 後ではなく、その前に全身化学療法を行う) が含まれていました。腫瘍の反応率を高めるため。 しかし、現在までのところ、手術の回避による臓器温存の可能性に対する TNT の影響は不明です。

nCRT後のcCRを有する選択された患者に対する即時手術を行わない臓器温存、すなわち経過観察戦略が現在、直腸がん管理の最前線であることは否定できない。 この戦略は、大規模な手術と、それに伴う罹患率や死亡率のリスク、および機能的影響を回避するための魅力的な選択肢と考えられています。 ただし、経過観察のアプローチでは、最初は臨床的に完全奏効が達成されたとしても、局所的な再増殖、全身性の再発、またはその両方が発生するリスクがあります。 全体として、臨床的完全寛解に達してから 3 年以内に局所的に再増殖するリスクは 25 ～ 30% であり、術前補助化学放射線療法の完了から 7 年もの長い期間で局所的に再増殖が発生することさえ報告されています。 したがって、監視と待機戦略によって管理されている患者には、長期的かつ集中的な監視プロトコルが推奨されています。 注目すべきことに、監視政策には集中的な医療リソースが必要であることを考慮して、台湾や世界中のほとんどの研究拠点ではこの政策は採用されていません。

一方、GRECCAR2多施設ランダム化試験では、5年全生存期間に関して、局所切除と直腸間膜全切除との間で腫瘍学的転帰に差があるという証拠は示されていない。 局所切除は、化学放射線療法後の臨床反応が良好な小さな T2-T3 低直腸癌を有する選択された患者に提案できます。 しかし、彼らの研究対象は、cCRを伴う直腸癌から術前CCRTまでに限定されなかった。

研究者らは、局所切除術は選択性の高い直腸癌患者、特にcCRから手術的CCRTまでの患者に適用できると考えている。 しかし、現在のところ、直腸がんの pCR と CCRT を正確に予測する診断法はまだありません。 したがって、結腸直腸外科医と患者の両方が主要な治療法として根治手術を受けてきました。 驚くべきことに、遺伝子技術の出現により、局所進行直腸癌における術前化学放射線療法に対する反応の予測や予後評価に ctDNA を利用することが可能になりました。

ctDNA (変異対立遺伝子) は、腫瘍マーカー (CEA や CA19-9 など) と比較して、血漿半減期が非常に短い (2 時間未満) ことが知られています。 したがって、治癒切除後、残存がんが存在しない場合、ctDNA は血液から急速に消失します。 このようなctDNAの特性を利用し、次世代シークエンス技術を用いた微小残存病変（MRD）を検出する診断システムの開発が進められています。 注目すべきことに、SignateraTM は、米国 Natera Inc. によって開発された MRD 検出用の新しい ctDNA 検出システムです。まず、腫瘍組織サンプルの全エクソン解析が実行され、続いて、オリジナルのサンプルを使用して、検出された腫瘍特異的一塩基変異体から 16 個の体細胞変異が抽出されます。これらの変異を検出するプライマーセットは、患者および腫瘍ごとに確立されています。 SignateraTMは、このプライマーセットを用いて術後に採取した血液からctDNAを抽出し、次世代シーケンサーを用いて腫瘍由来の体細胞変異の有無を検出する検査システムです。 SignateraTM では、ctDNA 対立遺伝子頻度の感度限界は 0.005%、90% の感度限界は 0.010%、特異性は少なくとも 99.5% です。 ステージ I ～ III の結腸直腸癌患者を対象とした多施設前向きコホート研究では、ステージ I ～ III の結腸直腸癌患者 130 人が登録されました。 治癒切除後 30 日後の ctDNA 陽性率は 10.6% であり、再発率は ctDNA 陽性群の方が ctDNA 陰性群より 7 倍以上高かった（ハザード比 [HR] = 7.2; 95% CI, 2.7 -19.0）。 さらに、術後補助化学療法終了後にctDNAが評価できた58人の患者のうち、7人（12.0％）がctDNA陽性、51人（88.0％）が陰性で、ctDNA陽性患者全員で再発が観察された。これは、ctDNA陰性患者の再発率（患者7/51、13.7%）よりも有意に高かった（HR = 17.5; 95% CI、5.4-56.5）。 さらに、時系列でctDNA検査を受けた75人の患者のうち、ctDNA陽性の患者15人中14人（93.3%）が再発し、ctDNA陰性の患者60人のうち再発したのはわずか2人でした。 再発までの期間に関しては、通常のCTスキャンで再発が確認されるまでの期間の中央値は14.2か月で、ctDNA陽性が検出されるまでの期間の中央値は5.5か月でした。

現在のプロジェクトでは、研究者らは、CT、MRI、PET、結腸内視鏡検査などの現在利用可能な診断手段に加えてctDNAの定量化を利用して、術前CCRTを行うpCRの直腸がん患者をより正確に選択することを計画している。 pCR から CCRT が疑われる患者は根治手術群と局所切除群に無作為に割り付けられ、その後 2 つの治療法間の腫瘍学的転帰が比較されます。 研究者らは、CCRT後の直腸がん患者のpCRをより正確に予測できれば、そのような患者は根治手術を受けた患者と比較して、限られた手術で安全に治療でき、治療後の生活の質を高めることができるのではないかと仮説を立てた。