临床完全缓解的直肠癌根治性切除与局部切除

在台湾，Ⅱ期或Ⅲ期直肠癌患者约占所有结直肠癌病例的30%（每年n=15,000例）。 局部晚期直肠癌的标准治疗包括新辅助放化疗（nCRT）、全直肠系膜切除术（TME）和术后辅助化疗。 这种强化治疗可以实现良好的局部肿瘤控制和患者生存，但与短期和长期发病率相关，从而永久损害每个患者的生活质量。 尽管 nCRT 后辅助化疗与特定毒性相关，并且可能会增加手术相关发病率，但损害患者生活质量的多模式治疗的大多数副作用可归因于保留括约肌或腹会阴切除术 (APR) 的 TME 。 即使机器人和经肛门 TME 技术不断进步，一些远端直肠癌患者仍然需要永久性结肠造口术。 此外，接受括约肌保留手术的患者会出现一系列排便症状，称为低位前切除综合征。 这些症状与患者生活质量的显着损害相关。 随着年轻患者中经年龄调整的直肠癌发病率稳步上升，需要 TME 的替代方案。

一些局部晚期直肠癌患者对 nCRT 具有病理学完全缓解 (pCR)。 由于 pCR 患者预后良好，8 外科医生质疑 TME 对于 CRT 临床完全缓解 (cCR) 患者的附加价值。 几个机构病例系列报告称，观察等待策略可以使 cCR 转为 nCRT 的患者持续保留器官。 值得注意的是，高达 30% 参与观察等待方案的患者最终经历了肿瘤再生长，但大多数病例可以通过手术挽救。 9 在一些系列中，进入观察等待方案的临床完全缓解 (cCR) 患者的生存率与 TME 后发现 pCR 的患者的生存率相当。 然而，最近作为国际多中心注册研究一起发表的这些系列中的大多数在肿瘤分期、放射剂量、增敏化疗、反应评估标准和时间以及监测随访方案方面存在异质性。 由于这些系列仅包括进入观察等待方案的选定患者，而没有报告研究期间接受新辅助治疗的相似分期直肠肿瘤患者的总数，因此不能排除选择偏倚的可能性。 如果没有参考分母，通过使用观察等待策略可能从器官保存中受益的患者数量是未知的。

由于上述原因，大多数患者，包括国际病例系列和我们之前的病例报告，仍然接受直肠癌根治手术，从cCR到新辅助CRT；一些 cCR 患者甚至接受了理论上不必要的 APR 手术，并终生佩戴结肠造口。 为了提高此类从 cCR 转为 nCRT 的患者的生活质量，国家综合癌症网络的直肠癌治疗指南包括完全新辅助治疗（TNT；TME 之前而不是之后的全身化疗），该疗法部分是作为一种策略制定的以提高肿瘤反应率。 然而，迄今为止，TNT 对通过避免手术来保存器官的潜力的影响尚不清楚。

不可否认，在nCRT后获得cCR的选定患者中，保留器官而不立即手术，即观察等待策略，是目前直肠癌治疗的前沿。 该策略被认为是避免大手术以及相关发病率和死亡风险以及功能后果的有吸引力的选择。 然而，采用观察等待方法，尽管初步实现了临床完全缓解，但仍存在局部再生、全身复发或两者兼而有之的风险。 总体而言，达到临床完全缓解后 3 年内局部再生长的风险为 25-30%，甚至有报道称新辅助放化疗完成后长达 7 年内出现局部再生长。 因此，建议对采用观察等待策略的患者进行长期和强化的监测方案。 值得注意的是，考虑到等待政策需要大量的医疗资源，台湾和全球大多数卓越中心都没有采用这种政策。

另一方面，GRECCAR2多中心随机试验表明，没有证据表明局部切除和全直肠系膜切除之间的肿瘤学结果在5年总生存率方面存在差异。 对于放化疗后临床反应良好的小T2-T3低位直肠癌患者，可以建议局部切除。 然而，他们的研究对象并不限于从 cCR 到术前 CCRT 的直肠癌。

研究人员认为，局部切除可适用于高度选择性的直肠癌患者，特别是那些从cCR转为手术CCRT的患者。 然而，迄今为止，仍然没有诊断方法可以准确预测直肠癌对 CCRT 的 pCR。 因此，结直肠外科医生和患者都将根治性手术作为主要的治疗方式。 值得注意的是，随着基因技术的出现，利用 ctDNA 预测局部晚期直肠癌新辅助放化疗的反应和预后评估变得可行。

与肿瘤标志物（如 CEA 和 CA19-9）相比，ctDNA（突变等位基因）的血浆半衰期极短（短于 2 小时）。 因此，治愈性切除后，如果不存在残留癌症，ctDNA 会迅速从血液中消失。 利用 ctDNA 的这些特性，正在开发一种使用下一代测序技术检测微小残留病 (MRD) 的诊断系统。 值得注意的是，SignateraTM是美国Natera Inc.开发的一种用于MRD检测的新型ctDNA检测系统。首先对肿瘤组织样本进行全外显子分析，然后利用原始检测方法从检测到的肿瘤特异性单核苷酸变异中提取16个体细胞突变。程序，并为每个患者和肿瘤建立检测这些变异的引物组。 SignateraTM 是一种测试系统，使用该引物组从术后获得的血液中提取 ctDNA，并使用下一代测序仪检测是否存在源自肿瘤的体细胞突变。 在 SignateraTM 中，ctDNA 等位基因频率的灵敏度限值为 0.005%，90% 灵敏度限值为 0.010%，特异性至少为 99.5%。 在一项针对 I-III 期结直肠癌患者的多中心前瞻性队列研究中，纳入了 130 名 I-III 期结直肠癌患者。 治愈性切除后30天的ctDNA阳性率为10.6%，ctDNA阳性组的复发率是ctDNA阴性组的7倍或更多（风险比[HR] = 7.2；95% CI, 2.7） -19.0）。 此外，在完成术后辅助化疗后可进行ctDNA评估的58名患者中，7名患者（12.0%）ctDNA阳性，51名患者（88.0%）ctDNA阴性，所有ctDNA阳性患者均观察到复发，显着高于 ctDNA 阴性患者的复发率（7/51 患者，13.7%）（HR = 17.5；95% CI，5.4-56.5）。 此外，在按时间顺序进行ctDNA检测的75名患者中，15名ctDNA阳性患者中有14名（93.3%）复发，而在60名ctDNA阴性患者中，只有2名患者复发。 就复发时间而言，通过普通CT扫描确认复发的中位时间为14.2个月，而检测到阳性ctDNA的中位时间为5.5个月。

在本项目中，研究人员计划利用ctDNA定量以及当前可用的诊断方式（包括CT、MRI、PET和结肠镜检查），更准确地选择pCR的直肠癌患者进行术前CCRT。 对CCRT疑似pCR的患者将被随机分为根治性手术组和局部切除组，然后比较两种治疗方法的肿瘤学结果。 研究人员假设，如果能够更准确地预测CCRT后直肠癌患者的pCR，与接受根治性手术的患者相比，这些患者可以通过有限的手术安全地进行治疗，以提高治疗后的生活质量。