Radikální versus lokální excize u rakoviny konečníku s klinicky kompletní remisí

Na Tchaj-wanu představovali pacienti s karcinomem rekta stadia Ⅱ nebo Ⅲ přibližně 30 % všech případů kolorektálního karcinomu (n=15 000 ročně). Standardní léčba lokálně pokročilého karcinomu rekta sestává z neoadjuvantní chemoradioterapie (nCRT), totální mezorektální excize (TME) a ​​pooperační adjuvantní chemoterapie. Tato intenzivní léčba vede k dobré lokální kontrole nádoru a přežití pacienta, ale je spojena s krátkodobou a dlouhodobou morbiditou, která trvale zhoršuje kvalitu života každého pacienta. Ačkoli nCRT následovaná adjuvantní chemoterapií je spojena se specifickou toxicitou a může sdružovat morbiditu související s chirurgickým zákrokem, většinu vedlejších účinků multimodální léčby, které zhoršují kvalitu života pacienta, lze připsat TME se zachováním svěrače nebo abdomino-perineální resekcí (APR) . I přes technologický pokrok robotické a transanální TME budou někteří pacienti s distálním karcinomem rekta stále vyžadovat trvalou kolostomii. Navíc se u pacientů, kteří podstoupí sfinkter šetřící proceduru, rozvine kombinace defekačních příznaků známých jako syndrom nízké přední resekce. Tyto příznaky jsou spojeny s významným zhoršením kvality života pacientů. Vzhledem k tomu, že výskyt rakoviny rekta u mladých pacientů v závislosti na věku neustále narůstá, jsou zapotřebí alternativy k TME.

Někteří pacienti s lokálně pokročilým karcinomem rekta mají patologickou kompletní odpověď (pCR) na nCRT. Protože pacienti s pCR mají vynikající prognózu,8 chirurgové zpochybňují přidanou hodnotu TME pro pacienty s klinickou kompletní odpovědí (cCR) na CRT. Několik institucionálních kazuistik uvedlo, že strategie sledování a vyčkávání může vést k trvalému zachování orgánů u pacientů s cCR až nCRT. Je pozoruhodné, že až u 30 % pacientů zařazených do protokolů watch-and-wait nakonec došlo k opětovnému růstu nádoru, ale většinu případů bylo možné zachránit chirurgicky.9 V některých sériích byla míra přežití u pacientů s klinickou kompletní odpovědí (cCR) zadaných v protokolu watch-and-wait ekvivalentní přežití u pacientů, u kterých bylo zjištěno pCR po TME. Většina těchto sérií, nedávno publikovaných společně jako mezinárodní multicentrická registrační studie, je však heterogenní, pokud jde o stadia nádoru, dávku záření, senzibilizující chemoterapii, kritéria a načasování pro hodnocení odpovědi a protokoly sledování. Protože tyto série zahrnovaly pouze vybrané pacienty vstupující do protokolu watch-and-wait bez uvedení celkového počtu pacientů s rektálními tumory v podobném stadiu léčených neoadjuvantní terapií během sledovaného období, nelze vyloučit možnost zkreslení výběru. Bez referenčního jmenovatele není počet pacientů, kteří by potenciálně měli prospěch z uchování orgánů pomocí strategie sledování a vyčkávání, neznámý.

Z výše uvedených důvodů většina pacientů, včetně mezinárodních kazuistik a našich předchozích kazuistik, stále podstupuje radikální operaci pro jejich karcinom rekta s cCR až neoadjuvantní CRT; někteří pacienti s cCR dokonce podstoupili teoreticky zbytečný výkon APR a nosili kolostomu po celý život. Aby se zvýšila kvalita života těchto pacientů s cCR na nCRT, pokyny National Comprehensive Cancer Network pro léčbu rakoviny konečníku zahrnovaly celkovou neoadjuvantní terapii (TNT; systémová chemoterapie před než po TME), která byla vyvinuta částečně jako strategie ke zvýšení rychlosti odpovědi nádoru. Dosud však není znám vliv TNT na potenciál pro zachování orgánů prostřednictvím vyhýbání se operaci.

Nelze popřít, že zachování orgánu bez okamžitého chirurgického zákroku, tedy strategie hlídej a čekej, u vybraných pacientů s cCR po nCRT je v současnosti v popředí léčby karcinomu rekta. Tato strategie je považována za atraktivní možnost, jak se vyhnout velkému chirurgickému zákroku a souvisejícím rizikům morbidity a mortality a funkčním následkům. S přístupem „watch-and-wait“ však existuje riziko rozvoje místního opětovného růstu, systémové recidivy nebo obojího, a to i přes počáteční dosažení úplné klinické odpovědi. Celkově je riziko lokálního opětovného růstu během 3 let od dosažení klinické kompletní odpovědi 25–30 % a dokonce byl hlášen výskyt lokálního opětovného růstu až po 7 letech od dokončení neoadjuvantní chemoradioterapie. Proto byly doporučeny dlouhodobé a intenzivní sledovací protokoly pro pacienty řízené strategií sledování a vyčkávání. Je pozoruhodné, že vzhledem k tomu, že politika hlídání a čekej vyžaduje intenzivní lékařské zdroje, nebyla přijata na Tchaj-wanu a ve většině center excelence po celém světě.

Na druhé straně multicentrická randomizovaná studie GRECCAR2 ukázala, že neexistuje žádný důkaz rozdílu v onkologických výsledcích mezi lokální excizí a celkovou mezorektální excizí z hlediska 5letého celkového přežití. Lokální excize může být navržena u vybraných pacientů s malým T2-T3 nízkým rektálním karcinomem s dobrou klinickou odpovědí po chemoradioterapii. Jejich studijní subjekty však nebyly omezeny na karcinom rekta s cCR až předoperační CCRT.

Vyšetřovatelé se domnívají, že lokální excize může být aplikována na vysoce selektivní pacienty s karcinomem rekta, zejména na pacienty s cCR až po operativní CCRT. Dosud však stále neexistuje žádná diagnostika, která by přesně předpověděla pCR karcinomu rekta vůči CCRT. A proto jak kolorektální chirurgové, tak pacienti podstupují radikální operaci jako hlavní léčebnou modalitu. Je pozoruhodné, že s příchodem genetické technologie je možné využít ctDNA pro predikci odpovědi na neoadjuvantní chemoradioterapii a hodnocení prognózy u lokálně pokročilého karcinomu rekta.

Je známo, že ctDNA (mutantní alela) má extrémně krátký plazmatický poločas (kratší než 2 hodiny) ve srovnání s nádorovými markery (jako jsou CEA a CA19-9). Po kurativní resekci tedy ctDNA rychle mizí z krve, pokud neexistuje reziduální rakovina. S využitím těchto vlastností ctDNA je vyvíjen diagnostický systém pro detekci minimální reziduální nemoci (MRD) pomocí technologie sekvenování nové generace. Pozoruhodné je, že SignateraTM je nový detekční systém ctDNA pro detekci MRD vyvinutý společností Natera Inc., U.S.A. Nejprve je provedena kompletní exonová analýza vzorků nádorové tkáně, po které následuje extrakce 16 somatických mutací z detekovaných nádorově specifických jednonukleotidových variant pomocí originálního a pro každého pacienta a nádor je vytvořen soubor primerů, který detekuje tyto varianty. SignateraTM je testovací systém, který pomocí této sady primerů extrahuje ctDNA z krve získané po operaci a pomocí sekvenátoru nové generace detekuje přítomnost nebo nepřítomnost somatických mutací pocházejících z nádorů. V SignateraTM je limit citlivosti pro frekvenci alely ctDNA 0,005 %, limit 90 % citlivosti je 0,010 % a specificita je alespoň 99,5 %. V multicentrické prospektivní kohortní studii u pacientů s kolorektálním karcinomem stadia I-III bylo zařazeno 130 pacientů s kolorektálním karcinomem stadia I-III. Míra pozitivity ctDNA po 30 dnech po kurativní resekci byla 10,6 % a míra relapsů byla 7krát nebo více vyšší ve skupině pozitivní na ctDNA než ve skupině s negativní ctDNA (poměr rizika [HR] = 7,2; 95% CI, 2,7 -19,0). Kromě toho z 58 pacientů, u kterých bylo možné vyhodnotit ctDNA po dokončení pooperační adjuvantní chemoterapie, bylo 7 pacientů (12,0 %) pozitivních na ctDNA a 51 pacientů (88,0 %) bylo negativních na ctDNA, přičemž u všech ctDNA-pozitivních pacientů byl pozorován relaps , která byla významně vyšší než míra relapsů u ctDNA-negativních pacientů (7/51 pacientů, 13,7 %) (HR = 17,5; 95% CI, 5,4-56,5). Navíc ze 75 pacientů, kteří byli testováni na ctDNA chronologicky, 14 z 15 ctDNA pozitivních pacientů (93,3 %) mělo relaps a ze 60 pacientů, kteří byli negativní na ctDNA, pouze 2 pacienti měli relaps. Co se týče doby do relapsu, medián doby do potvrzení relapsu běžným CT skenem byl 14,2 měsíce, zatímco medián doby do detekce pozitivní ctDNA byl 5,5 měsíce.

V předkládaném projektu vyšetřovatelé plánují přesnější výběr pacientů s rakovinou rekta s pCR do předoperační CCRT s využitím kvantifikace ctDNA navíc k současným dostupným diagnostickým modalitám, včetně CT, MRI, PET a kolonoskopie. Pacienti s podezřením na pCR na CCRT budou randomizováni do skupin s radikální operací a lokální excizí s následným srovnáním onkologických výsledků mezi dvěma léčebnými metodami. Vyšetřovatelé předpokládali, že pokud lze přesněji předpovědět pCR pro pacienty s karcinomem rekta po CCRT, mohou být tito pacienti bezpečně léčeni omezeným chirurgickým zákrokem ke zvýšení kvality života po léčbě ve srovnání s pacienty podstupujícími radikální operaci.