Radikale vs. lokale Exzision bei Rektumkarzinom mit klinisch vollständiger Remission

In Taiwan machten Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium Ⅱ oder Ⅲ etwa 30 % aller Fälle von Darmkrebs aus (n = 15.000 pro Jahr). Die Standardbehandlung von lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom besteht aus neoadjuvanter Radiochemotherapie (nCRT), totaler mesorektaler Exzision (TME) und postoperativer adjuvanter Chemotherapie. Diese intensive Behandlung führt zu einer guten lokalen Tumorkontrolle und zum Patientenüberleben, ist jedoch mit kurz- und langfristiger Morbidität verbunden, die die Lebensqualität jedes Patienten dauerhaft beeinträchtigt. Obwohl nCRT gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie mit spezifischer Toxizität verbunden sind und die chirurgische Morbidität verstärken können, sind die meisten Nebenwirkungen einer multimodalen Behandlung, die die Lebensqualität des Patienten beeinträchtigen, auf TME mit Schließmuskelerhaltung oder abdomino-perinealer Resektion (APR) zurückzuführen. . Trotz der technologischen Fortschritte der robotergestützten und transanalen TME benötigen einige Patienten mit distalem Rektumkarzinom immer noch eine dauerhafte Kolostomie. Darüber hinaus entwickeln Patienten, die sich einem sphinktererhaltenden Eingriff unterziehen, eine Kombination von Defäkationssymptomen, die als Low-Anterior-Resektionssyndrom bekannt sind. Diese Symptome gehen mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten einher. Da die altersbereinigte Inzidenz von Rektumkarzinomen bei jungen Patienten stetig zunimmt, werden Alternativen zur TME benötigt.

Einige Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom zeigen eine pathologische vollständige Remission (pCR) auf nCRT. Da Patienten mit pCR eine ausgezeichnete Prognose haben8, bezweifeln Chirurgen den Mehrwert von TME für Patienten mit einem klinischen Komplettansprechen (cCR) auf eine CRT. Mehrere institutionelle Fallserien haben berichtet, dass eine Watch-and-Wait-Strategie bei Patienten mit einer cCR zu einer nCRT zu einer dauerhaften Organerhaltung führen kann. Bemerkenswerterweise kam es bei bis zu 30 % der Patienten, die in Beobachtungs- und Abwarteprotokolle aufgenommen wurden, schließlich zu einem erneuten Tumorwachstum, die meisten Fälle konnten jedoch chirurgisch gerettet werden.9 In einigen Serien entsprach die Überlebensrate bei Patienten mit klinischem Komplettansprechen (cCR), die in einem Watch-and-Wait-Protokoll erfasst wurden, der von Patienten, bei denen nach TME ein pCR festgestellt wurde. Allerdings sind die meisten dieser Serien, die kürzlich gemeinsam als internationale multizentrische Registerstudie veröffentlicht wurden, hinsichtlich der Tumorstadien, der Strahlendosis, der sensibilisierenden Chemotherapie, der Kriterien und des Zeitpunkts für die Beurteilung des Ansprechens sowie der Protokolle zur Überwachung der Nachsorge heterogen. Da diese Reihen nur ausgewählte Patienten umfassten, die am Watch-and-Wait-Protokoll teilnahmen, ohne die Gesamtzahl der Patienten mit Rektumtumoren im ähnlichen Stadium zu melden, die während des Studienzeitraums mit neoadjuvanter Therapie behandelt wurden, kann die Möglichkeit einer Selektionsverzerrung nicht ausgeschlossen werden. Ohne einen Referenznenner ist die Anzahl der Patienten, die bei Anwendung einer Watch-and-Wait-Strategie potenziell von der Organerhaltung profitiert hätten, nicht bekannt.

Aus den oben genannten Gründen erhalten die meisten Patienten, einschließlich der internationalen Fallserie und unserer früheren Fallberichte, immer noch eine radikale Operation wegen ihres Rektumkarzinoms mit cCR bis neoadjuvanter CRT; Einige Patienten mit cCR erhielten sogar einen theoretisch unnötigen APR-Eingriff und trugen lebenslang ein Kolostom. Um die Lebensqualität solcher Patienten mit cCR bis nCRT zu verbessern, umfassten die Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network zur Behandlung von Rektumkarzinomen eine totale neoadjuvante Therapie (TNT; systemische Chemotherapie vor statt nach TME), die teilweise als Strategie entwickelt wurde um die Rate der Tumorreaktion zu erhöhen. Bisher ist jedoch nicht bekannt, welchen Einfluss TNT auf die Möglichkeit einer Organerhaltung durch die Vermeidung einer Operation hat.

Es lässt sich nicht leugnen, dass der Organerhalt ohne sofortige Operation, d. h. die Watch-and-Wait-Strategie, bei ausgewählten Patienten mit einem cCR nach nCRT derzeit im Vordergrund der Behandlung von Rektumkarzinomen steht. Diese Strategie gilt als attraktive Option zur Vermeidung größerer chirurgischer Eingriffe und der damit verbundenen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiken sowie funktionellen Folgen. Beim Watch-and-Wait-Ansatz besteht jedoch das Risiko der Entwicklung eines lokalen erneuten Wachstums, eines systemischen Wiederauftretens oder beider, obwohl zunächst ein vollständiges klinisches Ansprechen erreicht wurde. Insgesamt beträgt das Risiko eines lokalen Neuwachstums innerhalb von 3 Jahren nach Erreichen einer vollständigen klinischen Remission 25–30 %, und es wurde sogar über das Auftreten eines lokalen Neuwachstums bis zu 7 Jahre nach Abschluss der neoadjuvanten Radiochemotherapie berichtet. Daher wurden langfristige und intensive Überwachungsprotokolle für Patienten empfohlen, die nach einer „Watch-and-Wait“-Strategie behandelt werden. Bemerkenswert ist, dass die „Watch-and-Wait“-Politik angesichts der Tatsache, dass sie intensive medizinische Ressourcen erfordert, in Taiwan und den meisten Exzellenzzentren weltweit nicht übernommen wurde.

Andererseits zeigte die multizentrische randomisierte GRECCAR2-Studie, dass es keine Hinweise auf einen Unterschied in den onkologischen Ergebnissen zwischen lokaler Exzision und vollständiger mesorektaler Exzision im Hinblick auf das 5-Jahres-Gesamtüberleben gibt. Bei ausgewählten Patienten mit einem kleinen T2-T3-Rektumkarzinom mit niedrigem Rektumkarzinom und einem guten klinischen Ansprechen nach einer Radiochemotherapie kann eine lokale Exzision vorgeschlagen werden. Ihre Studienteilnehmer beschränkten sich jedoch nicht nur auf Rektumkarzinom mit cCR bis hin zur präoperativen CCRT.

Die Forscher glauben, dass eine lokale Exzision bei hochselektiven Patienten mit Rektumkarzinom angewendet werden kann, insbesondere bei Patienten mit cCR bis operativer CCRT. Bisher gibt es jedoch noch keine Diagnostik, um den pCR des Rektumkarzinoms anhand der CCRT genau vorherzusagen. Aus diesem Grund wird sowohl bei kolorektalen Chirurgen als auch bei Patienten die radikale Operation als wichtigste Behandlungsmethode eingesetzt. Bemerkenswert ist, dass es mit dem Aufkommen der Gentechnologie möglich wurde, ctDNA zur Vorhersage des Ansprechens auf eine neoadjuvante Radiochemotherapie und zur Prognosebewertung bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom zu verwenden.

Es ist bekannt, dass die ctDNA (mutiertes Allel) im Vergleich zu Tumormarkern (wie CEA und CA19-9) eine extrem kurze Plasmahalbwertszeit (kürzer als 2 Stunden) aufweist. Nach einer kurativen Resektion verschwindet die ctDNA daher schnell aus dem Blut, wenn kein Krebsrest mehr vorhanden ist. Unter Nutzung dieser Eigenschaften der ctDNA wird ein Diagnosesystem zum Nachweis minimaler Resterkrankungen (MRD) mithilfe einer Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation entwickelt. Bemerkenswert ist, dass SignateraTM ein neuartiges ctDNA-Nachweissystem für den MRD-Nachweis ist, das von Natera Inc., USA, entwickelt wurde. Zunächst wird eine Gesamt-Exon-Analyse von Tumorgewebeproben durchgeführt, gefolgt von der Extraktion von 16 somatischen Mutationen aus den erkannten tumorspezifischen Einzelnukleotidvarianten unter Verwendung eines Originals Programm und der Primersatz, der diese Varianten erkennt, wird für jeden Patienten und Tumor erstellt. SignateraTM ist ein Testsystem, das mithilfe dieses Primer-Sets ctDNA aus dem postoperativ gewonnenen Blut extrahiert und mithilfe eines Sequenzierers der nächsten Generation das Vorhandensein oder Fehlen von somatischen Mutationen erkennt, die von Tumoren stammen. In SignateraTM liegt die Sensitivitätsgrenze für die ctDNA-Allelfrequenz bei 0,005 %, die 90 %-Sensitivitätsgrenze bei 0,010 % und die Spezifität bei mindestens 99,5 %. In einer multizentrischen prospektiven Kohortenstudie an Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium I–III wurden 130 Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium I–III eingeschlossen. Die ctDNA-positive Rate 30 Tage nach der kurativen Resektion betrug 10,6 %, und die Rückfallrate war in der ctDNA-positiven Gruppe mindestens siebenmal höher als in der ctDNA-negativen Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 7,2; 95 %-KI 2,7). -19,0). Darüber hinaus waren von den 58 Patienten, die nach Abschluss der postoperativen adjuvanten Chemotherapie auf ctDNA untersucht werden konnten, 7 Patienten (12,0 %) positiv auf ctDNA und 51 Patienten (88,0 %) negativ auf ctDNA, wobei bei allen ctDNA-positiven Patienten ein Rückfall beobachtet wurde , was deutlich höher war als die Rückfallrate bei ctDNA-negativen Patienten (7/51 Patienten, 13,7 %) (HR = 17,5; 95 %-KI: 5,4–56,5). Darüber hinaus hatten von den 75 Patienten, die chronologisch auf ctDNA getestet wurden, 14 von 15 ctDNA-positiven Patienten (93,3 %) einen Rückfall, und von den 60 Patienten, die negativ auf ctDNA waren, hatten nur 2 Patienten einen Rückfall. In Bezug auf die Zeit bis zum Rückfall betrug die mittlere Zeit bis zur Bestätigung eines Rückfalls durch einen gewöhnlichen CT-Scan 14,2 Monate, während die mittlere Zeit bis zum Nachweis einer positiven ctDNA 5,5 Monate betrug.

Im vorliegenden Projekt planen die Forscher, die Rektumkarzinompatienten mit pCR genauer für die präoperative CCRT auszuwählen und dabei die Quantifizierung von ctDNA zusätzlich zu den aktuell verfügbaren Diagnosemodalitäten, einschließlich CT, MRT, PET und Koloskopie, zu nutzen. Die Patienten mit Verdacht auf pCR zu CCRT werden randomisiert radikalchirurgischen und lokalen Exzisionsgruppen zugeteilt, gefolgt von einem Vergleich der onkologischen Ergebnisse zwischen zwei Behandlungsmethoden. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass, wenn der pCR für Patienten mit Rektumkarzinom nach CCRT genauer vorhergesagt werden kann, diese Patienten mit einer begrenzten Operation sicher behandelt werden können, um die Lebensqualität nach der Behandlung im Vergleich zu Patienten, die sich einer radikalen Operation unterziehen, zu verbessern.