Radikal vs lokal excision för ändtarmscancer med kliniskt fullständig remission

I Taiwan representerade patienter med stadium Ⅱ eller Ⅲ rektalcancer cirka 30 % av alla fall av kolorektal cancer (n=15 000 årligen). Standardbehandling av lokalt avancerad rektalcancer består av neoadjuvant kemoradioterapi (nCRT), total mesorektal excision (TME) och postoperativ adjuvant kemoterapi. Denna intensiva behandling leder till god lokal tumörkontroll och patientöverlevnad, men är förknippad med kort- och långtidssjuklighet som försämrar varje patients livskvalitet permanent. Även om nCRT följt av adjuvant kemoterapi är förknippade med specifik toxicitet och kan förvärra operationsrelaterad sjuklighet, är de flesta biverkningar av multimodal behandling som försämrar patientens livskvalitet hänförliga till TME med sphincter-konservering eller abdomino-perineal resektion (APR) . Även med de tekniska framstegen med robot- och transanal TME kommer vissa patienter med distal rektalcancer fortfarande att behöva en permanent kolostomi. Dessutom utvecklar patienter som genomgår en sphincter-sparande procedur en kombination av defekationssymtom som kallas lågt främre resektionssyndrom. Dessa symtom är förknippade med betydande försämring av patienternas livskvalitet. Med den åldersjusterade incidensen av ändtarmscancer som stadigt ökar hos unga patienter behövs alternativ till TME.

Vissa patienter med lokalt avancerad rektalcancer har ett patologiskt fullständigt svar (pCR) på nCRT. Eftersom patienter med pCR har utmärkt prognos8 ifrågasätter kirurger mervärdet av TME för patienter med ett kliniskt fullständigt svar (cCR) på CRT. Flera institutionella fallserier har rapporterat att en watch-and-wait-strategi kan resultera i varaktig organkonservering hos patienter med cCR till nCRT. Anmärkningsvärt nog upplevde upp till 30 % av patienterna som gick in i övervakningsprotokollen så småningom tumöråterväxt, men de flesta av fallen kunde räddas kirurgiskt.9 I vissa serier var överlevnaden hos patienter med kliniskt fullständigt svar (cCR) som angavs i ett watch-and-wait-protokoll likvärdig med den hos patienter som visade sig ha en pCR efter TME. De flesta av dessa serier, som nyligen publicerats tillsammans som en internationell multicenterregisterstudie, är dock heterogena vad gäller tumörstadier, stråldosering, sensibiliserande kemoterapi, kriterierna och tidpunkten för bedömning av svar och protokoll för övervakningsuppföljning. Eftersom dessa serier endast inkluderade utvalda patienter som gick in i watch-and-wait-protokollet utan att rapportera det totala antalet patienter med rektaltumörer i liknande stadium som behandlats med neoadjuvant terapi under studieperioden, kan möjligheten för selektionsbias inte uteslutas. Utan en referensnämnare är antalet patienter som potentiellt skulle ha gynnats av organkonservering genom att använda en watch-and-wait-strategi okänt.

Av ovan nämnda skäl får de flesta patienterna, inklusive den internationella fallserien och våra tidigare fallrapporter, fortfarande radikal kirurgi för sin rektalcancer med cCR till neoadjuvant CRT; vissa patienter med cCR fick till och med ett teoretiskt onödigt APR-ingrepp och bar ett kolostom hela livet. För att förbättra livskvaliteten för sådana patienter med cCR till nCRT inkluderade riktlinjerna för National Comprehensive Cancer Network för behandling av rektalcancer total neoadjuvant terapi (TNT; systemisk kemoterapi före snarare än efter TME), som delvis utvecklades som en strategi för att öka tumörresponsen. Hittills är dock effekten av TNT på potentialen för organbevarande genom undvikande av operation okänd.

Det går inte att förneka att organkonserveringen utan omedelbar kirurgi, dvs. se-och-vänta-strategin, hos utvalda patienter med en cCR efter nCRT för närvarande ligger i framkant av hanteringen av rektalcancer. Denna strategi anses vara ett attraktivt alternativ för att undvika större operationer och därmed sammanhängande risker för sjuklighet och dödlighet samt funktionella konsekvenser. Med tillvägagångssättet titta-och-vänta finns det dock en risk för utveckling av lokal återväxt, systemiskt återfall, eller bådadera, trots den initiala uppnåendet av ett kliniskt fullständigt svar. Totalt sett är risken för lokal återväxt inom 3 år från det att ett kliniskt fullständigt svar uppnåtts 25-30 %, och till och med förekomsten av lokal återväxt så länge som 7 år efter avslutad neoadjuvant kemoradioterapi har rapporterats. Därför har långvariga och intensiva övervakningsprotokoll rekommenderats för patienter som hanteras av en se-och-vänta-strategi. Anmärkningsvärt, med tanke på att bevaka-och-vänta-policyn kräver intensiva medicinska resurser, har den inte antagits i Taiwan och de flesta av spetsforskningscentra världen över.

Å andra sidan visade den randomiserade multicenterstudien GRECCAR2 att inga tecken på skillnad i onkologiska resultat mellan lokal excision och total mesorektal excision när det gäller 5-års total överlevnad. Lokal excision kan föreslås hos utvalda patienter som har en liten T2-T3 låg rektalcancer med ett bra kliniskt svar efter kemoradioterapi. Emellertid var deras studieämnen inte begränsade till rektalcancer med cCR till preoperativ CCRT.

Utredarna tror att lokal excision kan tillämpas på mycket selektiva patienter med rektalcancer, särskilt de med cCR till operativ CCRT. Men i dagsläget finns det fortfarande ingen diagnostik för att exakt förutsäga pCR av rektalcancer till CCRT. Och därför har både kolorektalkirurger och patienter genomgått radikal kirurgi som den huvudsakliga behandlingsmodaliteten. Anmärkningsvärt nog, med tillkomsten av genetisk teknologi, blir det möjligt att använda ctDNA för att förutsäga svaret på neoadjuvant kemoradioterapi och prognosbedömning vid lokalt avancerad rektalcancer.

ctDNA (mutant allel) har varit känt för att ha en extremt kort plasmahalveringstid (kortare än 2 timmar) jämfört med tumörmarkörer (som CEA och CA19-9). Efter kurativ resektion försvinner därför ctDNA snabbt från blodet om det inte finns någon kvarvarande cancer. Genom att använda dessa egenskaper hos ctDNA utvecklas ett diagnostiskt system för att detektera minimal restsjukdom (MRD) med hjälp av nästa generations sekvenseringsteknologi. Anmärkningsvärt nog är SignateraTM ett nytt ctDNA-detektionssystem för MRD-detektion utvecklat av Natera Inc., U.S.A. Först utförs hel exonanalys av tumörvävnadsprover, följt av extraktion av 16 somatiska mutationer från de detekterade tumörspecifika enkelnukleotidvarianterna med användning av en original program, och primeruppsättningen som detekterar dessa varianter upprättas för varje patient och tumör. SignateraTM är ett testsystem som extraherar ctDNA från blodet som erhålls postoperativt, med hjälp av detta primerset, och detekterar närvaron eller frånvaron av somatiska mutationer härledda från tumörer med hjälp av en nästa generations sekvenserare. I SignateraTM är känslighetsgränsen för ctDNA-allelfrekvens 0,005 %, 90 % känslighetsgränsen är 0,010 % och specificiteten är minst 99,5 %. I en multicenter prospektiv kohortstudie på patienter med stadium I-III kolorektalt karcinom, inkluderades 130 patienter med stadium I-III kolorektalt karcinom. Den positiva frekvensen för ctDNA 30 dagar efter den botande resektionen var 10,6 % och återfallsfrekvensen var 7 gånger eller mer högre i den ctDNA-positiva gruppen än i den ctDNA-negativa gruppen (hazard ratio [HR] = 7,2; 95 % CI, 2,7 -19,0). Dessutom, av de 58 patienter som kunde utvärderas för ctDNA efter avslutad postoperativ adjuvant kemoterapi, var 7 patienter (12,0 %) positiva för ctDNA och 51 patienter (88,0 %) var negativa för ctDNA, med återfall observerat hos alla ctDNA-positiva patienter , vilket var signifikant högre än återfallsfrekvensen hos ctDNA-negativa patienter (7/51 patienter, 13,7%) (HR = 17,5; 95% CI, 5,4-56,5). Dessutom, av de 75 patienter som testades för ctDNA kronologiskt, fick 14 av 15 ctDNA-positiva patienter (93,3 %) ett återfall, och av de 60 patienter som var negativa för ctDNA hade bara 2 patienter ett återfall. Med avseende på tid till återfall var mediantiden till bekräftelse av återfall med vanlig datortomografi 14,2 månader, medan mediantiden till upptäckt av positivt ctDNA var 5,5 månader.

I det aktuella projektet planerar utredarna att mer exakt välja rektalcancerpatienter med pCR till preoperativ CCRT, och dra fördel av kvantifiering av ctDNA utöver de nuvarande tillgängliga diagnostiska modaliteterna, inklusive CT, MRI, PET och koloskopi. Patienterna med misstänkt pCR till CCRT kommer att randomiseras till radikal kirurgi och lokala excisionsgrupper, följt av jämförelse av de onkologiska resultaten mellan två behandlingsmetoder. Utredarna antog att om pCR för patienter med ändtarmscancer efter CCRT kan förutsägas mer exakt, kan sådana patienter säkert behandlas med begränsad kirurgi för att förbättra livskvaliteten efter behandling, i jämförelse med patienter som genomgår radikal kirurgi.