冠動脈中のマグネシウム (MAGIC)

バックグラウンド：

急性心筋梗塞 (MI) 患者の管理は、過去 30 年間で劇的に改善されました。 一般的な冠状動脈治療室環境の進歩、ベータ遮断薬による治療、再灌流の積極的な試みはすべて、急性心筋梗塞による死亡率の低下に貢献しています。 大規模な無作為化試験では、アスピリンと組み合わせた積極的な再灌流戦略により、急性心筋梗塞が疑われる患者の死亡率を平均 6.5 ～ 7.5% に減らすことができることが実証されています。 しかし、血栓溶解療法を受けていない患者 (11.5 ～ 13%) または血栓溶解療法を受けている 65 歳以上の患者 (13.5 ～ 24%) という 2 つの特定のサブグループの患者の死亡率は高いままです。

最近、マグネシウム、硝酸塩、アンギオテンシン変換酵素阻害剤などの追加の補助薬理学的治療に注目が集まっており、死亡率をさらに低下させる可能性を判断しています。 これらのうち、マグネシウムは特に有望であると思われる. 経験のない医師でも安全に使用でき、米国のどの病院でも簡単に投与でき、すぐに利用できます。 さらに、記載されているリスクの高いグループで期待される利益が得られる場合、それは非常に費用対効果の高い介入となり、年間の救命費用は 2,500 ドル未満になります。

急性心筋梗塞発症後の非常に早い時期にマグネシウムを追加投与することは、マグネシウムの潜在的な心臓保護効果を示す豊富なデータによって裏付けられています。 マグネシウムは「自然の生理的カルシウム遮断剤」であると考えられています。 これは、再灌流時に特に重要なカルシウム流入を阻害することにより、筋細胞をカルシウム過負荷から保護するためです。 虚血および再灌流の実験モデルでは、カルシウム流入を阻害する薬剤は、再灌流前または再灌流時に投与された場合、機械的機能の虚血後の回復を改善しました。 一方、再灌流の開始から 15 ～ 20 分後にそのような薬剤を投与した場合、機械的機能の改善はほとんど見られませんでした。 血清マグネシウムの減少は、冠動脈緊張の不適応な増加と血管収縮剤に対する反応の増加にも関与している可能性があります.

急性心筋梗塞の状況では、血清マグネシウムの増加が有益である可能性がありますが、実際には遊離マグネシウムが減少しています. これは、胸痛の開始時にカテコールアミンによって誘発された脂肪分解によってもたらされる遊離脂肪酸の急激な上昇が原因であり、その結果、不溶性石鹸の形でマグネシウムが完成します. したがって、全身のマグネシウムは減少しませんが、心臓保護効果を発揮できる遊離形で利用可能なマグネシウムは減少します。 したがって、この状況でマグネシウムを補給することには、強力な理論的根拠があります。

1984年以来、急性心筋梗塞に対するマグネシウムの静脈内投与に関するランダム化比較試験（RCT）が少なくとも10件報告されています。 メタ分析で複数の RCT からのデータをプールし、マグネシウムの治療効果を推定するための統計モデルがいくつか存在します。 RCT の調査結果を適切な視点に置くために、これらのモデルの本質的な機能を確認することが重要です。 固定効果モデルは、RCT が同種の試験グループから抽出されていることを前提としています。 均一性の仮定の下で、各RCTは真の治療効果の推定値を提供し、さまざまなRCTからの推定値間の違いは、実験誤差（試験内変動性）のみによるものです。 ランダム効果モデルは、RCT が不均一であり、治療効果の推定値の違いは、実験誤差 (試験内の変動性) と、試験デザインや登録された患者の特性などの試験間の実際の違い (-試行変動性）。 実験誤差では説明できない異質性がRCT間に存在することが多いため、ランダム効果モデルが一般的に好まれており、このモデルは推定と仮説検定でそのような異質性を考慮に入れています。 1984 年から 1991 年の間に発表された 7 つの RCT のメタ分析では、固定効果モデルを使用すると 0.44 (0.27-0.71)、ランダム効果モデルを使用すると 0.45 (0.23-0.86) のマグネシウム治療患者の死亡率の推定オッズ比 (OR) が得られました。 . 1992年に発表されたLeicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2)では、マグネシウム治療により死亡率が24%減少したことが報告されています(P<0.04)。 心筋梗塞の死亡率を低下させるマグネシウムの利点を確認し、多くの臨床医に冠状動脈治療室でのマグネシウム治療プログラムを提唱するよう促しました. LIMIT-2 でマグネシウム治療を受けた患者は、冠状動脈治療室でうっ血性心不全の発生率が 25% 低下しました。これは、少なくとも部分的には、マグネシウムが心筋に対する直接的な保護作用を介して有益な効果を発揮することを示唆しています. MI後の生存に対する左心室機能の強力な予測力を考えると、LIMIT-2でマグネシウム治療を受けた患者は長期死亡率が低いと予想される. この仮説は、最近の LIMIT-2 からの長期追跡調査報告によって確認されたようであり、中央値 2.7 年の追跡調査でマグネシウム群の虚血性心疾患関連死亡率が 21% 低下した. LIMIT-2 の研究者は最近、5 年間の追跡調査で死亡率を調査し、梗塞の急性期に投与されたマグネシウムの同様の長期的な利益を記録し続けています。 長期にわたるマグネシウムの死亡率に対する利点の損失がないことは、心筋再灌流の臨界期に達成された有意な心筋保護効果と一致しています。

ISIS-4 の結果は、上記の研究結果と矛盾しているように見えました。 合計 58,043 人の患者が ISIS-4 に登録され、29,009 人がマグネシウムに、29,034 人がコントロールに割り当てられました。 マグネシウム群では 35 日までに 2,196 人 (7.6%) が死亡し、対照群では 2,079 人 (7.2%) が死亡した (OR 1.06[0.99-1.13])。 マグネシウム投与による死亡率の改善はなく、わずかな害の可能性さえあることを示唆しています. ISIS-4の発見は、急性心筋梗塞が疑われる患者の死亡率を下げるのにマグネシウムが無効な効果をもたらした理由について、かなりの論争を引き起こしました.

ISIS-4 が先行する 8 つの RCT に追加されると、固定効果モデル (ISIS-4 のサンプル サイズが大きいことに大きく影響される) は、マグネシウムの有益な効果を示さない (OR= 1.02 [0.96-1.09])。 一方、これらの試験間の不均一性を考慮したランダム効果モデルは、マグネシウムが死亡率を低下させる可能性があることを示唆しています (OR= 0.69[0.47-1.02])。 したがって、ランダム効果モデルは、ISIS-4 と以前の試験との違いの可能性のある原因を探さなければならないことを示唆しています。 ISIS 4をマグネシウムのゼロ効果に向けて偏らせるように協調して作用しているように見える2つの重要な違いは次のとおりです。

1 . 対照群の死亡率が低い。 ISIS-4 の対照群の死亡率はわずか 7.2% でした。 これはおそらく、血栓溶解薬（患者の 70%）と抗血小板薬（患者の 94%）の広範な使用と、本質的に低リスクの患者（70 歳以上の患者は 28% のみ）の登録が組み合わされた結果である 17。 14% は臨床的うっ血性心不全 (CHF)、2% は収縮期血圧 (SBP) が 100 mm Hg 未満でした)。 マグネシウムの増分死亡率減少効果は、低いバックグラウンドコントロール死亡率に対して検出することは困難です. ISIS 4がマグネシウムの全体的な利益を検出できないことは、血栓溶解薬を受けなかった17,325人の患者などの特定のサブグループにも当てはまります. ISIS 4 は、このサブグループの対照死亡率 9.3% で観察された 10% の減少を検出する検出力が 60% 未満でした。 対照群の死亡率とISIS-4以前に発表された臨床試験で観察されたマグネシウムの治療効果に関する詳細な分析は、対照群の死亡率が増加するにつれてマグネシウム療法の利益が増加することを明確に示しています. この関係を使用して、対照群の死亡率が約 7% の試験では、マグネシウム療法の利点がまったく示されないことが予測されました。これはまさに ISIS-4 で観察された結果です。 注目すべきことに、LIMIT-2 試験では対照群の死亡率が 10.3% でしたが、マグネシウムを摂取すると 7.8% に減少しました。 したがって、ISIS-4 対照群の死亡率は、LIMIT-2 のマグネシウム治療群の死亡率より低かった。

この分析は、Shechter らによって最近報告された最新の RCT の結果と一致しています。 彼らは、血栓溶解療法に不適当と考えられる急性心筋梗塞患者 194 人を対照群 (N=98) または静脈内マグネシウム投与群 (N=96) に無作為に割り付けました。 溶血療法の標準的な禁忌に加えて、血栓溶解療法からの除外理由には、6 時間後の発症および/または 70 歳以上の年齢が含まれます。

Shechter らは、0.21 (0.07-0.64) の OR に対応する、プラセボ群で 17 例の死亡 (17.3%)、マグネシウム群で 4 例の死亡 (4.2%) を報告しました。 この最新の研究の死因に関するデータは、マグネシウムが直接的な心筋保護効果によって死亡率を下げるのに役立つという仮説と一致しています。 プラセボ群では、11人の患者が心原性ショックで、2人が電気機械的解離で、2人が心筋破裂で、1人が心停止で死亡した. 対照的に、マグネシウム群では、1 人の患者が心原性ショックで、1 人が心筋破裂で、2 人が電気機械的解離で死亡した。 特に注目に値するのは、急性心筋梗塞による短期死亡率が高いと予想されるグループである、70 歳以上の 77 人の患者のサブセットにおける調査結果です。 実際、プラセボで治療された 44 人の高齢患者のうち 10 人が死亡し (23%)、マグネシウムで治療された 33 人の高齢患者のうち 3 人だけが死亡した (9%、p=0.09)。 また、この特にリスクの高いサブグループでは、うっ血性心不全の発生率が、プラセボ患者の 25% からマグネシウム患者の 18% に減少しました。

2. マグネシウムは ISIS-4 の後期に投与されました。 ISIS-4 プロトコルでは、溶血療法を含む心筋梗塞の急性期治療を無作為化および治験薬療法の開始前に実施する必要がありました (すなわち、 マグネシウム）。 したがって、設計上、マグネシウムは「初期」溶解期（例えば、 最初の 1 時間）。 症状の発症から無作為化までの時間はISIS-4に記録されましたが、無作為化から実際のマグネシウム投与までの時間は記録されていません. 全患者の胸痛発症から無作為化までの時間の中央値は 8 時間でした。血栓溶解療法を受けなかった患者のサブセット (試験患者の 30%) では、胸痛の発症から無作為化までの時間の中央値は 12 時間でかなり延長されました.. 無作為化までの時間の分布に関するこれ以上の詳細は、ISIS-4 調査員によって報告されていません。 これらの懸念に答えるために、無作為に選ばれた 1,000 人の患者を対象に遡及調査を実施しました。 これにより、血栓溶解療法を受けている患者のうち、血栓溶解療法の開始後 2 時間以内にマグネシウムを摂取したのは約 50% のみであることが明らかになりました。 LIMIT-2 では、胸痛の発症から中央値で 3 時間の患者を無作為に割り付けました。非血栓溶解療法を受けた患者に関する Schechter の研究 19 では、胸痛から治療開始までの平均時間は、治療群とプラセボ群の両方で約 7 時間でした (a ISIS-4 の非血栓群よりも 5 時間早く満腹になる) ISIS-4 のサブグループ分析の試みは、マグネシウム投与の実際の時間に関する正確な情報が重大に欠落しているという問題も抱えています。 したがって、胸痛の発症から 6 時間以内に無作為に割り付けられた 23,000 人の患者、または血栓溶解療法を受けなかった 17,000 人の患者 (12 時間以内に無作為に割り付けられた 9,000 人を含む) では、マグネシウムの明白な利点は見られませんでしたが、これらの患者のほとんどがマグネシウムを投与されたためです。無作為化から数時間後、いずれかのサブグループで血清マグネシウム濃度が上昇している場合に再灌流（薬理学的に誘発または自然発生）が起こったと確信することはできません. 細胞のカルシウム過負荷を改善することを目的とした実験的試みは、収縮機能障害を最小限に抑えるために、カルシウム拮抗薬を再灌流前または再灌流後のわずか数分の重要なウィンドウ中に投与する必要があることを示しています。 マグネシウムなどのカルシウム流動阻害剤は、再灌流後に投与するのが遅すぎると効果がないようです。

同じ観察結果は、発症から 6 時間以内に無作為に割り付けられ、多変量予後スコアが高かった ISIS-4 治験責任医師によって示唆された患者のサブセットに関連しています。 マグネシウム投与のタイミングに関する詳細がなく、特に血栓溶解療法の開始からの経過時間に関しては、リスクの高いサブグループであっても、ISIS-4 研究の結果はマグネシウムの早期投与という仮説と互換性があります。 （特に再灌流が発生する前に）急性心筋梗塞による死亡率の低下と関連しています。

これらの観察の意味は、再灌流筋細胞のカルシウム過負荷を防ぐために、血栓溶解療法の前と、血栓溶解薬を受けていない患者で自発的な再灌流が最も起こりやすい時期にマグネシウムの負荷量を投与する必要があるということです. ISIS-4 の設計では、これらの条件を満たすことができませんでした。 さらに、以前の研究では、ISIS-4 患者の特徴である低リスク プロファイルにより、さらなる利益が得られなかった可能性が高いことが示唆されています。 Schechter らによって報告された小規模試験の結果は、高リスク MI 患者がマグネシウム注入による早期治療から恩恵を受けるという見解を強く支持しています。 ただし、決定的な証拠には、MAGIC で提案されているより大きなサンプル サイズが必要です。

デザインの物語:

この研究は、急性 ST 上昇型心筋梗塞 (STEMI) の 6213 人の患者を対象とした無作為化二重盲検試験で、硫酸マグネシウム 2 g を 15 分かけて静脈内ボーラス投与した後、硫酸マグネシウム 17 g を 24 分間かけて注入しました。時間 (n=3113)、または一致するプラセボ (n=3100)。 主要評価項目は、30 日間の全死因死亡率でした。 無作為化時に、患者は再灌流療法の適格性によって層別化されました。 第 1 層には 65 歳以上で再灌流療法の対象となる患者が含まれ、第 2 層には再灌流療法の対象とならないあらゆる年齢の患者が含まれていました。 分析は、治療の意図によるものでした。 30日で、マグネシウム群で475人（15.3%）、プラセボ群で472人（15.2%）の患者が死亡した. 患者の事前に指定された8つのサブグループ分析と、15の追加の探索的サブグループ分析では、マグネシウムの利益または害は観察されませんでした. 多変量回帰モデルで死亡リスクに影響を与えることが示された要因を調整した後、マグネシウムの利点は観察されませんでした.