Magnésio em Coronárias (MAGIC)

FUNDO:

O manejo de pacientes com infarto agudo do miocárdio (IM) melhorou dramaticamente nas últimas três décadas. Avanços no ambiente da unidade coronariana geral, tratamento com betabloqueadores e tentativas agressivas de reperfusão contribuíram para a redução da mortalidade por infarto agudo do miocárdio. Grandes estudos randomizados demonstraram que estratégias agressivas de reperfusão em conjunto com aspirina podem reduzir a mortalidade em pacientes com suspeita de infarto agudo do miocárdio para uma média de 6,5 a 7,5 por cento. No entanto, a taxa de mortalidade permanece alta em dois subgrupos específicos de pacientes: aqueles que não recebem trombólise (11,5 a 13 por cento) ou aqueles com mais de 65 anos que recebem trombolíticos (13,5 a 24 por cento).

Recentemente, a atenção voltou-se para o tratamento farmacológico adjuvante adicional com agentes como magnésio, nitratos e inibidores da enzima conversora de angiotensina para determinar seu potencial para reduzir ainda mais a mortalidade. Destes, o magnésio parece ser particularmente promissor. É seguro, mesmo nas mãos de médicos que não têm experiência anterior com ele e é facilmente administrado e prontamente disponível em qualquer hospital nos Estados Unidos. Além disso, se tiver o benefício esperado nos grupos de alto risco descritos, se tornará uma intervenção excepcionalmente econômica, custando menos de US$ 2.500 por ano de vida salva.

A administração suplementar de magnésio logo após o início do infarto agudo do miocárdio é apoiada por dados abundantes que indicam potenciais efeitos cardioprotetores do magnésio. O magnésio é considerado o "bloqueador de cálcio fisiológico da natureza". Isso ocorre porque protege os miócitos contra a sobrecarga de cálcio, inibindo o influxo de cálcio, o que é particularmente importante no momento da reperfusão. Em modelos experimentais de isquemia e reperfusão, agentes inibidores do influxo de cálcio melhoraram a recuperação pós-isquêmica da função mecânica quando administrados antes ou no momento da reperfusão. Por outro lado, pouca melhora na função mecânica foi observada se tais agentes fossem administrados 15-20 minutos após o início da reperfusão. A redução do magnésio sérico também pode ser responsável por um aumento mal-adaptativo no tônus ​​coronário e uma resposta aumentada aos vasoconstritores.

No cenário de infarto agudo do miocárdio, quando o aumento do magnésio sérico pode ser benéfico, na verdade há um declínio no magnésio livre. Isso ocorre devido a um aumento acentuado de ácidos graxos livres provocado pela lipólise induzida por catecolaminas no início da dor no peito, que resulta em uma complementação de magnésio na forma de sabonetes insolúveis. Assim, embora o magnésio corporal total não diminua, o magnésio disponível na forma livre capaz de exercer um efeito cardioprotetor diminui. Portanto, há uma forte justificativa teórica para a administração suplementar de magnésio nesse cenário.

Desde 1984, pelo menos 10 ensaios clínicos randomizados (RCTs) de magnésio intravenoso para infarto agudo do miocárdio foram relatados. Existem vários modelos estatísticos para agrupar os dados de vários RCTs em uma meta-análise e estimar o efeito do tratamento com magnésio. É importante revisar as características essenciais desses modelos para colocar os achados do RCT na perspectiva adequada. O modelo de efeitos fixos assume que os RCTs são amostrados de um grupo homogêneo de ensaios. Sob a suposição de homogeneidade, cada RCT fornece uma estimativa do verdadeiro efeito do tratamento e as diferenças entre as estimativas dos vários RCTs são devidas apenas ao erro experimental (variabilidade dentro do ensaio). O modelo de efeitos aleatórios assume que os RCTs são heterogêneos e que as diferenças entre suas estimativas do efeito do tratamento se devem tanto ao erro experimental (variabilidade dentro do ensaio) quanto às diferenças reais entre os ensaios, como o desenho do ensaio e as características dos pacientes incluídos (entre variabilidade experimental). O modelo de efeitos aleatórios é geralmente favorecido, uma vez que a heterogeneidade que não pode ser explicada por erro experimental frequentemente existe entre os RCTs, e esse modelo leva essa heterogeneidade em consideração na estimativa e no teste de hipóteses. Meta-análises dos sete RCTs publicados entre 1984-1991 forneceram uma razão de chance (OR) estimada para mortalidade de pacientes tratados com magnésio de 0,44 (0,27-0,71) usando o modelo de efeitos fixos e 0,45 (0,23-0,86) usando o modelo de efeitos aleatórios . O Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2), publicado em 1992, relatou uma redução de 24% na mortalidade com o tratamento com magnésio (P<0,04), confirmando o benefício do magnésio na redução da mortalidade no infarto do miocárdio e inspirando muitos médicos a defender programas de tratamento com magnésio em suas unidades de tratamento coronariano. Os pacientes tratados com magnésio no LIMIT-2 experimentaram uma incidência 25% menor de insuficiência cardíaca congestiva na unidade coronariana, sugerindo que o magnésio exerce seus efeitos benéficos, pelo menos em parte, por meio de uma ação protetora direta no miocárdio. Dado o potente poder preditivo da função ventricular esquerda na sobrevida após o infarto do miocárdio, seria de se esperar que os pacientes tratados com magnésio no LIMIT-2 tivessem uma menor mortalidade a longo prazo. Essa hipótese parece ter sido confirmada pelo recente relatório de acompanhamento de longo prazo do LIMIT-2, mostrando uma taxa 21% menor de mortalidade relacionada à doença cardíaca isquêmica no grupo de magnésio durante um acompanhamento médio de 2,7 anos. Os investigadores do LIMIT-2 examinaram recentemente as taxas de mortalidade ao longo de um acompanhamento de cinco anos e continuam a documentar o mesmo benefício de longo prazo do magnésio administrado na fase aguda do infarto. A ausência de qualquer perda do benefício de mortalidade do magnésio a longo prazo é consistente com um efeito protetor miocárdico significativo alcançado durante o período crítico de reperfusão miocárdica.

Os resultados do ISIS-4 parecem contradizer os resultados dos estudos acima. Um total de 58.043 pacientes foram inscritos no ISIS-4, 29.009 alocados para o magnésio e 29.034 para o controle. Houve 2.196 mortes (7,6 por cento) em 35 dias no grupo de magnésio e 2.079 mortes (7,2 por cento) no grupo de controle (OR 1,06 [0,99-1,13]) sugerindo nenhum benefício de mortalidade da administração de magnésio e até mesmo a possibilidade de danos leves. As descobertas do ISIS-4 provocaram considerável controvérsia sobre as razões pelas quais ele produziu um efeito nulo para o magnésio na redução da mortalidade na suspeita de infarto agudo do miocárdio.

Quando o ISIS-4 é adicionado aos oito RCTs anteriores, o modelo de efeitos fixos (impulsionado fortemente pelo grande tamanho da amostra do ISIS-4) indica nenhum efeito benéfico do magnésio (OR= 1,02 [0,96-1,09]) enquanto o modelo de efeitos aleatórios que leva em conta a heterogeneidade entre esses estudos sugere que o magnésio pode reduzir a mortalidade (OR= 0,69[0,47-1,02]). Assim, o modelo de efeitos aleatórios sugere que se deve buscar possíveis fontes de diferenças entre o ISIS-4 e os ensaios anteriores. Duas diferenças importantes que parecem estar atuando em conjunto para influenciar o ISIS 4 em direção a um efeito nulo do magnésio incluem:

1 . Uma baixa taxa de mortalidade do grupo de controle. A mortalidade do grupo de controle no ISIS-4 foi de apenas 7,2%. Este foi provavelmente o resultado da combinação do uso extensivo de trombólise (70 por cento dos pacientes) e agentes antiplaquetários (94 por cento dos pacientes) combinado com a inclusão de pacientes intrinsecamente de baixo risco (apenas 28 por cento tinham mais de 70 anos de idade, 17 por cento tinham histórico de infarto do miocárdio anterior, 14 por cento tinham insuficiência cardíaca congestiva clínica (CHF) e 2 por cento tinham pressão arterial sistólica (PAS) <100 mm Hg). Os efeitos incrementais de redução da mortalidade do magnésio são difíceis de detectar contra uma baixa taxa de mortalidade de controle de fundo. A incapacidade do ISIS 4 de detectar qualquer benefício geral do magnésio também se aplica a subgrupos específicos, como os 17.325 pacientes que não receberam trombolíticos. O ISIS 4 teve menos de 60 por cento de poder para detectar até mesmo uma redução de 10 por cento observada na mortalidade de controle de 9,3 por cento neste subgrupo. Uma análise detalhada relacionando a taxa de mortalidade no grupo controle e o efeito do tratamento com magnésio observado nos ensaios clínicos publicados antes do ISIS-4 mostra claramente que o benefício da terapia com magnésio aumenta à medida que a mortalidade do grupo controle aumenta. Usando essa relação, previu-se que os ensaios com uma taxa de mortalidade do grupo de controle de cerca de 7% não mostrariam nenhum benefício da terapia com magnésio, precisamente o resultado observado no ISIS-4. Digno de nota, o estudo LIMIT-2 observou uma mortalidade do grupo controle de 10,3%, que foi reduzida para 7,8% com magnésio. A mortalidade do grupo de controle ISIS-4 foi, portanto, inferior à do grupo tratado com magnésio no LIMIT-2.

Esta análise é consistente com os resultados do último RCT relatado recentemente por Shechter e colegas. Eles randomizaram 194 pacientes com infarto agudo do miocárdio considerados inadequados para trombólise para controle (N=98) ou magnésio intravenoso (N=96). Além das contraindicações padrão à terapia lítica, os motivos para exclusão da trombólise incluíam apresentação após seis horas e/ou idade superior a 70 anos.

Shechter et al relataram 17 mortes (17,3%) no grupo placebo e 4 mortes (4,2%) no grupo magnésio, correspondendo a um OR de 0,21 (0,07-0,64). Consistente com a hipótese de que o magnésio ajuda a reduzir a mortalidade por um efeito protetor direto do miocárdio são os dados sobre as causas de morte neste último estudo. No grupo placebo, 11 pacientes morreram de choque cardiogênico, 2 de dissociação eletromecânica, 2 de ruptura miocárdica e 1 de parada cardíaca. Em contraste, no grupo magnésio, 1 paciente morreu de choque cardiogênico, 1 de ruptura miocárdica e 2 de dissociação eletromecânica. Particularmente dignos de nota são os achados no subconjunto de 77 pacientes com mais de 70 anos, um grupo que se espera ter uma alta mortalidade a curto prazo por infarto agudo do miocárdio. De fato, 10 dos 44 pacientes idosos tratados com placebo morreram (23 por cento), enquanto apenas 3 dos 33 pacientes idosos tratados com magnésio morreram (9 por cento, p=0,09). Além disso, neste subgrupo de risco especialmente alto, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi reduzida de 25% nos pacientes com placebo para 18% nos pacientes com magnésio.

2. O magnésio foi administrado tardiamente no ISIS-4. O protocolo ISIS-4 exigia que os tratamentos de fase aguda para IM, incluindo terapia lítica, fossem administrados antes da randomização e início da terapia medicamentosa do estudo (ou seja, magnésio). Pelo projeto, portanto, o magnésio não pode ser administrado na fase lítica "inicial" (por exemplo, primeira hora). Embora o tempo desde o início dos sintomas até a randomização tenha sido registrado no ISIS-4, o tempo desde a randomização até a administração real de magnésio NÃO foi registrado. O tempo médio de randomização desde o início da dor torácica para todos os pacientes foi de 8 horas; no subconjunto de pacientes que não receberam terapia trombolítica (30% dos pacientes do estudo), o tempo médio de randomização desde o início da dor no peito foi MUITO prolongado em 12 horas. Nenhum detalhe adicional sobre a distribuição do tempo até a randomização foi relatado pelos investigadores do ISIS-4. Em um esforço para responder a essas preocupações, eles conduziram uma pesquisa retrospectiva de 1.000 pacientes selecionados aleatoriamente. Isso revelou que, entre aqueles que receberam trombolíticos, apenas cerca de 50% receberam magnésio nas duas horas seguintes ao início da terapia trombolítica. LIMIT-2 pacientes randomizados em média de 3 horas desde o início da dor no peito, e no estudo de Schechter 19 de pacientes tratados com não trombolíticos, o tempo médio da dor no peito até o início do tratamento foi de cerca de sete horas em ambos os grupos de tratamento e placebo (uma completo cinco horas antes do que no grupo não trombolizado em ISIS-4) As tentativas de análises de subgrupo em ISIS-4 também sofrem de uma falta crítica de informações precisas sobre o tempo real de administração de magnésio. Assim, embora nenhum benefício aparente do magnésio tenha sido observado nos 23.000 pacientes randomizados dentro de seis horas após o início da dor torácica, ou entre os 17.000 que não receberam terapia trombolítica (incluindo 9.000 randomizados dentro de 12 horas), uma vez que a maioria desses pacientes recebeu magnésio várias horas após a randomização, não se pode ter certeza de que a reperfusão (induzida farmacologicamente ou espontânea) ocorreu na presença de um nível elevado de magnésio sérico em qualquer subgrupo. Tentativas experimentais destinadas a melhorar a sobrecarga de cálcio celular mostraram que os antagonistas de cálcio devem ser administrados antes da reperfusão ou durante uma janela crítica de apenas alguns minutos após a reperfusão, a fim de minimizar a disfunção contrátil. Os inibidores do fluxo de cálcio, como o magnésio, administrados muito tarde após a reperfusão parecem ser ineficazes.

As mesmas observações referem-se ao subconjunto de pacientes aludidos pelos investigadores do ISIS-4 que foram randomizados dentro de seis horas após o início dos sintomas e tiveram uma pontuação de prognóstico multivariada alta. Na ausência de detalhes sobre o momento da administração de magnésio, com referência particular ao tempo decorrido desde o início da terapia trombolítica, mesmo em subgrupos de alto risco, os achados do estudo ISIS-4 permanecem compatíveis com a hipótese de que a administração precoce de magnésio (particularmente antes da ocorrência da reperfusão) está associada a uma redução na mortalidade por infarto agudo do miocárdio.

As implicações dessas observações são que, para prevenir a sobrecarga de cálcio dos miócitos reperfundidos, uma dose de ataque de magnésio deve ser administrada antes da terapia trombolítica e durante o período em que a reperfusão espontânea é mais provável de ocorrer em pacientes que não recebem trombolíticos. O projeto do ISIS-4 não permitia que essas condições fossem atendidas. Além disso, estudos anteriores sugerem que o perfil de baixo risco que caracterizou os pacientes com ISIS-4 provavelmente impediria a obtenção de muitos benefícios adicionais. Os resultados do pequeno estudo relatado por Schechter et al suportam fortemente a visão de que pacientes com IAM de alto risco se beneficiam do tratamento precoce com infusão de magnésio. No entanto, a prova definitiva requer o tamanho de amostra maior proposto no MAGIC.

NARRATIVA DO DESENHO:

O estudo foi randomizado, duplo-cego em 6.213 pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (STEMI) aos quais foi atribuído um bolus intravenoso de 2 g de sulfato de magnésio administrado durante 15 minutos, seguido por uma infusão de 17 g de sulfato de magnésio durante 24 horas. horas (n=3113) ou placebo correspondente (n=3100). O desfecho primário foi mortalidade por todas as causas em 30 dias. Na randomização, os pacientes foram estratificados por sua elegibilidade para terapia de reperfusão. O primeiro estrato incluiu pacientes com 65 anos ou mais e elegíveis para terapia de reperfusão, e o segundo estrato incluiu pacientes de qualquer idade que não eram elegíveis para terapia de reperfusão. A análise foi por intenção de tratar. Aos 30 dias, 475 (15,3%) pacientes do grupo magnésio e 472 (15,2%) do grupo placebo morreram. Nenhum benefício ou dano do magnésio foi observado em oito análises pré-especificadas de subgrupos de pacientes e em 15 análises exploratórias adicionais de subgrupos. Após o ajuste para fatores que demonstraram afetar o risco de mortalidade em um modelo de regressão multivariada, nenhum benefício do magnésio foi observado.