Magnesium i kranskärl (MAGIC)

BAKGRUND:

Hanteringen av patienter med akut hjärtinfarkt (MI) har förbättrats dramatiskt under de senaste tre decennierna. Framsteg inom den allmänna koronarvårdsavdelningen, behandling med betablockerare och aggressiva försök till reperfusion har alla bidragit till en minskning av dödligheten i akut hjärtinfarkt. Stora randomiserade studier har visat att aggressiva reperfusionsstrategier i kombination med acetylsalicylsyra kan minska dödligheten hos patienter med misstänkt akut hjärtinfarkt till i genomsnitt 6,5 till 7,5 procent. Dödligheten är dock fortfarande hög i två särskilda undergrupper av patienter: de som inte får trombolys (11,5 till 13 procent) eller de över 65 år som får trombolytika (13,5 till 24 procent).

Nyligen har uppmärksamheten riktats mot ytterligare tilläggsbehandling med läkemedel som magnesium, nitrater och angiotensinomvandlande enzyminhibitorer för att bestämma deras potential för att ytterligare minska dödligheten. Av dessa verkar magnesium vara särskilt lovande. Det är säkert, även i händerna på läkare som inte har någon tidigare erfarenhet av det och det är lätt att administrera och lättillgängligt på alla sjukhus i USA. Vidare, om det har den förväntade fördelen i de beskrivna högriskgrupperna, skulle det bli en ovanligt kostnadseffektiv intervention, som kostar mindre än $2 500 per sparat liv.

Kompletterande administrering av magnesium mycket tidigt efter uppkomsten av akut hjärtinfarkt stöds av rikliga data som indikerar potentiella kardioprotektiva effekter av magnesium. Magnesium anses vara "naturens fysiologiska kalciumblockerare." Detta beror på att det skyddar myocyter mot kalciumöverbelastning genom att hämma kalciuminflöde, vilket är särskilt viktigt vid tidpunkten för reperfusion. I experimentella modeller av ischemi och reperfusion förbättrade medel som hämmar kalciuminflödet post-ischemisk återhämtning av mekanisk funktion när de gavs före eller vid tidpunkten för reperfusion. Å andra sidan observerades liten förbättring av mekanisk funktion om sådana medel gavs 15-20 minuter efter början av reperfusion. Reducerat serummagnesium kan också vara ansvarigt för en maladaptiv ökning av koronartonus och ett ökat svar på vasokonstriktorer.

I samband med akut hjärtinfarkt, när ökat serummagnesium kan vara fördelaktigt, finns det faktiskt en minskning av fritt magnesium. Detta beror på en kraftig ökning av fria fettsyror orsakad av katekolamininducerad lipolys vid början av bröstsmärtor, vilket resulterar i en komplettering av magnesium i form av olösliga tvålar. Således, även om det totala magnesiumet i kroppen inte minskar, minskar magnesium tillgängligt i en fri form som kan utöva en hjärtskyddande effekt. Därför finns det ett starkt teoretiskt skäl för kompletterande magnesiumtillförsel i denna miljö.

Sedan 1984 har minst 10 randomiserade kontrollstudier (RCT) av intravenöst magnesium för akut hjärtinfarkt rapporterats. Det finns flera statistiska modeller för att slå samman data från flera RCT i en metaanalys och för att uppskatta behandlingseffekten av magnesium. Det är viktigt att se över de väsentliga egenskaperna hos dessa modeller för att placera RCT-fynden i rätt perspektiv. Modellen med fasta effekter förutsätter att RCT:erna tas från en homogen grupp av försök. Enligt homogenitetsantagandet ger varje RCT en uppskattning av den verkliga behandlingseffekten och skillnader mellan uppskattningarna från de olika RCT:erna beror endast på experimentella fel (variabilitet inom försöket). Modellen med slumpmässiga effekter förutsätter att RCT:erna är heterogena och att skillnaderna mellan deras uppskattningar av behandlingseffekten beror både på experimentella fel (variabilitet inom försöket) och verkliga skillnader mellan försöken, såsom försöksdesign och egenskaper hos de inskrivna patienterna (mellan- försöksvariabilitet). Modellen med slumpmässiga effekter gynnas generellt eftersom heterogenitet som inte kan förklaras av experimentella fel ofta finns bland RCT:erna, och denna modell tar hänsyn till sådan heterogenitet vid uppskattning och hypotestestning. Metaanalyser av de sju RCT som publicerades mellan 1984-199l gav en uppskattad oddskvot (OR) för dödligheten hos magnesiumbehandlade patienter på 0,44 (0,27-0,71) med fasta effekter-modellen och 0,45 (0,23-0,86) med modellen för slumpmässiga effekter . Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2), publicerad 1992, rapporterade en 24-procentig minskning av dödligheten med magnesiumbehandling (P<0,04), bekräftar fördelen med magnesium för att minska dödligheten i hjärtinfarkt och inspirerar många läkare att förespråka magnesiumbehandlingsprogram på sina kranskärlsavdelningar. De magnesiumbehandlade patienterna i LIMIT-2 upplevde en 25 procent lägre incidens av kronisk hjärtsvikt på kranskärlsavdelningen, vilket tyder på att magnesium utövar sina gynnsamma effekter, åtminstone delvis, via en direkt skyddande verkan på myokardiet. Med tanke på den potenta prediktiva kraften hos vänsterkammarfunktion på överlevnad efter MI skulle man förutse att magnesiumbehandlade patienter i LIMIT-2 skulle ha en lägre långtidsdödlighet. Denna hypotes verkar ha bekräftats av den nyligen genomförda långtidsuppföljningsrapporten från LIMIT-2 som visar en 21 procent lägre frekvens av ischemisk hjärtsjukdomsrelaterad dödlighet i magnesiumgruppen under en medianuppföljning på 2,7 år. LIMIT-2-utredarna har nyligen undersökt dödligheten under en femårsuppföljning och fortsätter att dokumentera samma långsiktiga fördel med magnesium som administreras i den akuta fasen av infarkt. Frånvaron av någon förlust av mortalitetsfördelen med magnesium på lång sikt överensstämmer med en signifikant myokardskyddande effekt som uppnås under den kritiska perioden av myokardial reperfusion.

Resultaten av ISIS-4 verkade motsäga resultaten från ovanstående studier. Totalt 58 043 patienter inkluderades i ISIS-4, 29 009 tilldelades magnesium och 29 034 till kontroll. Det var 2 196 dödsfall (7,6 procent) med 35 dagar i magnesiumgruppen och 2 079 dödsfall (7,2 procent) i kontrollgruppen (ELLER 1,06[0,99-1,13]) vilket tyder på ingen dödlighetsfördel med magnesiumtillförsel och till och med möjligheten till mindre skada. Fynden av ISIS-4 har utlöst avsevärda kontroverser om orsakerna till att det gav en nolleffekt för magnesium för att minska dödligheten vid misstänkt akut hjärtinfarkt.

När ISIS-4 läggs till de föregående åtta RCT:erna, indikerar modellen med fasta effekter (som drivs kraftigt av den stora provstorleken av ISIS-4) ingen gynnsam effekt av magnesium (OR= 1,02 [0,96-1,09]) medan modellen för slumpmässiga effekter som tar hänsyn till heterogeniteten bland dessa försök tyder på att magnesium kan minska dödligheten (OR= 0,69[0,47-1,02]). Slumpeffektsmodellen föreslår alltså att man måste söka efter möjliga källor till skillnader mellan ISIS-4 och de föregående försöken. Två viktiga skillnader som verkar samverka för att påverka ISIS 4 mot en nolleffekt av magnesium inkluderar:

1 . En låg kontrollgruppsdödlighet. Kontrollgruppens dödlighet i ISIS-4 var endast 7,2 procent. Detta var förmodligen resultatet av kombinationen av omfattande användning av trombolys (70 procent av patienterna) och trombocythämmande medel (94 procent av patienterna) i kombination med inskrivningen av patienter med låg risk (endast 28 procent var över 70 år, 17 år) procent hade en tidigare hjärtinfarkt, 14 procent hade klinisk hjärtsvikt (CHF) och 2 procent hade systoliskt blodtryck (SBP) <100 mm Hg). Inkrementell dödlighetsreducerande effekter av magnesium är svåra att upptäcka mot en låg bakgrundskontrolldödlighet. Oförmågan hos ISIS 4 att upptäcka någon övergripande fördel med magnesium gäller även för specifika undergrupper såsom de 17 325 patienter som inte fick trombolytika. ISIS 4 hade mindre än 60 procent kraft för att upptäcka även en 10 procents minskning som observerades i kontrolldödligheten på 9,3 procent i denna undergrupp. En detaljerad analys av dödligheten i kontrollgruppen och behandlingseffekten av magnesium som observerats i de kliniska prövningarna som publicerades före ISIS-4 visar tydligt att nyttan av magnesiumterapi ökar när kontrollgruppens dödlighet ökar. Med hjälp av detta förhållande förutspåddes det att försök med en kontrollgruppsdödlighet på cirka 7 procent inte skulle visa någon nytta av magnesiumterapi, exakt resultatet som observerades i ISIS-4. Notera att LIMIT-2-studien observerade en kontrollgruppsdödlighet på 10,3 procent som reducerades till 7,8 procent med magnesium. ISIS-4-kontrollgruppens dödlighet var således lägre än för den magnesiumbehandlade gruppen i LIMIT-2.

Denna analys överensstämmer med resultaten av den senaste RCT som nyligen rapporterats av Shechter och kollegor. De randomiserade 194 patienter med akut hjärtinfarkt som ansågs olämpliga för trombolys för kontroll (N=98) eller intravenöst magnesium (N=96). Utöver de vanliga kontraindikationerna för lytisk terapi inkluderade skälen för uteslutning från trombolys antingen presentation efter sex timmar och/eller ålder över 70 år.

Shechter et al rapporterade 17 dödsfall (17,3 procent) i placebogruppen och 4 dödsfall (4,2 procent) i magnesiumgruppen motsvarande en OR på 0,21 (0,07-0,64). I överensstämmelse med hypotesen att magnesium hjälper till att minska dödligheten genom en direkt myokardskyddande effekt är uppgifterna om dödsorsakerna i denna senaste studie. I placebogruppen dog 11 patienter av kardiogen chock, 2 av elektromekanisk dissociation, 2 av myokardruptur och 1 av hjärtstillestånd. Däremot dog i magnesiumgruppen 1 patient av kardiogen chock, 1 av myokardruptur och 2 av elektromekanisk dissociation. Särskilt anmärkningsvärt är fynden i undergruppen av 77 patienter över 70 år, en grupp som förväntas ha en hög korttidsdödlighet av akut hjärtinfarkt. Faktum är att 10 av de 44 äldre patienter som behandlades med placebo dog (23 procent) medan endast 3 av de 33 äldre patienter som behandlades med magnesium dog (9 procent, p=0,09). I denna särskilt högriskundergrupp minskade också förekomsten av kronisk hjärtsvikt från 25 procent hos placebopatienterna till 18 procent hos magnesiumpatienterna.

2. Magnesium administrerades sent i ISIS-4. ISIS-4-protokollet krävde att akutfasbehandlingar för hjärtinfarkt, inklusive lytisk terapi, administrerades före randomisering och initiering av studieläkemedelsterapi (dvs. magnesium). Genom designen kunde därför magnesium inte administreras i den "tidiga" lytiska fasen (t.ex. första timmen). Även om tiden från början av symtom till randomisering registrerades i ISIS-4, registrerades INTE tiden från randomisering till faktisk administrering av magnesium. Mediantiden till randomisering från början av bröstsmärta för alla patienter var 8 timmar; i undergruppen av patienter som inte fick trombolytisk behandling (30 procent av försökspatienterna) var mediantiden till randomisering från början av bröstsmärta GÅNANT förlängd efter 12 timmar. Inga ytterligare detaljer om fördelningen av tid till randomisering har rapporterats av ISIS-4-utredarna. I ett försök att besvara dessa farhågor genomförde de en retrospektiv undersökning av 1 000 slumpmässigt utvalda patienter. Detta avslöjade att bland dem som fick trombolytika fick endast cirka 50 procent magnesium inom två timmar efter starten av trombolytisk behandling. LIMIT-2 randomiserade patienter en median på 3 timmar från början av bröstsmärta, och i Schechters studie 19 av icke-trombolytiskt behandlade patienter, var den genomsnittliga tiden från bröstsmärta till att behandlingen påbörjades cirka sju timmar i både behandlings- och placebogruppen (a hela fem timmar tidigare än i den icke-tromboliserade gruppen i ISIS-4) Försök till subgruppsanalyser i ISIS-4 lider också av en kritisk brist på exakt information om den faktiska tidpunkten för administrering av magnesium. Så även om ingen uppenbar fördel med magnesium sågs hos de 23 000 patienter som randomiserades inom sex timmar efter början av bröstsmärtor, eller bland de 17 000 som inte fick trombolytisk behandling (inklusive 9 000 randomiserade inom 12 timmar), eftersom de flesta av dessa patienter fick magnesium flera timmar efter randomisering kan man inte vara säker på att reperfusion (farmakologiskt inducerad eller spontan) ägde rum i närvaro av en förhöjd serummagnesiumnivå i någon undergrupp. Experimentella försök som syftar till att förbättra cellulär kalciumöverbelastning har visat att kalciumantagonister måste administreras före reperfusion eller under ett kritiskt fönster på endast några minuter efter reperfusion för att minimera kontraktil dysfunktion. Kalciumflödeshämmare, såsom magnesium, administrerade för sent efter reperfusion verkar vara ineffektiva.

Samma observationer gäller den delmängd av patienter som ISIS-4-utredarna anspelade på, vilka randomiserades inom sex timmar efter symtomdebut och hade en hög multivariat prognospoäng. I avsaknad av detaljer om tidpunkten för administrering av magnesium, med särskild hänvisning till den tid som förflutit från början av trombolytisk behandling, även i högriskundergrupper, förblir resultaten av ISIS-4-studien förenliga med hypotesen att tidig administrering av magnesium (särskilt innan reperfusion inträffar) är associerat med en minskning av dödligheten från akut hjärtinfarkt.

Konsekvenserna av dessa observationer är att, för att förhindra kalciumöverbelastning av reperfunderade myocyter, bör en laddningsdos av magnesium administreras före trombolytisk behandling och under den period då spontan reperfusion är mest sannolikt att inträffa hos patienter som inte får trombolytika. Utformningen av ISIS-4 tillät inte att dessa villkor uppfylldes. Vidare tyder tidigare studier på att den låga riskprofil som kännetecknade ISIS-4-patienterna sannolikt skulle ha uteslutit att få mycket ytterligare fördelar. Resultaten av den lilla studien som rapporterats av Schechter et al stöder starkt uppfattningen att högriskpatienter med hjärtinfarkt drar nytta av tidig behandling med magnesiuminfusion. Slutgiltiga bevis kräver dock den större urvalsstorleken som föreslås i MAGIC.

DESIGNBERÄTTELSE:

Studien var en randomiserad, dubbelblind studie på 6213 patienter med akut hjärtinfarkt med ST-förhöjning (STEMI) som tilldelades en 2 g intravenös bolus av magnesiumsulfat administrerad under 15 minuter, följt av en 17 g infusion av magnesiumsulfat över 24 timmar (n=3113), eller matchande placebo (n=3100). Det primära effektmåttet var 30 dagars dödlighet av alla orsaker. Vid randomisering stratifierades patienterna efter deras behörighet för reperfusionsterapi. Det första stratumet inkluderade patienter som var 65 år eller äldre och berättigade till reperfusionsterapi, och det andra stratumet inkluderade patienter i alla åldrar som inte var berättigade till reperfusionsterapi. Analysen gjordes genom intention-to-treat. Efter 30 dagar hade 475 (15,3 %) patienter i magnesiumgruppen och 472 (15,2 %) i placebogruppen dött. Ingen nytta eller skada av magnesium observerades i åtta förspecificerade subgruppsanalyser av patienter och i 15 ytterligare explorativa subgruppsanalyser. Efter justering för faktorer som visat sig påverka mortalitetsrisken i en multivariat regressionsmodell, observerades ingen fördel med magnesium.