Magnesium in kransslagaders (MAGIC)

ACHTERGROND:

De behandeling van patiënten met een acuut myocardinfarct (MI) is de afgelopen drie decennia enorm verbeterd. Vooruitgang in de algemene coronaire zorgafdeling, behandeling met bètablokkers en agressieve pogingen tot reperfusie hebben allemaal bijgedragen aan een vermindering van de mortaliteit door acuut MI. Grote gerandomiseerde onderzoeken hebben aangetoond dat agressieve reperfusiestrategieën in combinatie met aspirine de mortaliteit bij patiënten met verdenking op acuut MI kunnen verminderen tot gemiddeld 6,5 tot 7,5 procent. Het sterftecijfer blijft echter hoog in twee specifieke subgroepen van patiënten: degenen die geen trombolyse krijgen (11,5 tot 13 procent) of 65-plussers die wel trombolytica krijgen (13,5 tot 24 procent).

Onlangs is de aandacht verlegd naar aanvullende aanvullende farmacologische behandeling met middelen zoals magnesium, nitraten en angiotensine-converterend-enzymremmers om hun potentieel voor het verder verminderen van de mortaliteit te bepalen. Hiervan lijkt magnesium bijzonder veelbelovend. Het is veilig, zelfs in de handen van artsen die er geen eerdere ervaring mee hebben en het is gemakkelijk toe te dienen en gemakkelijk verkrijgbaar in elk ziekenhuis in de Verenigde Staten. Verder, als het het verwachte voordeel heeft in de beschreven risicogroepen, zou het een ongewoon kosteneffectieve interventie worden, die minder dan $ 2.500 per gered levensjaar kost.

Aanvullende toediening van magnesium zeer vroeg na het begin van een acuut myocardinfarct wordt ondersteund door overvloedige gegevens die wijzen op mogelijke cardioprotectieve effecten van magnesium. Magnesium wordt beschouwd als "de fysiologische calciumblokker van de natuur". Dit komt omdat het myocyten beschermt tegen calciumoverbelasting door de calciuminstroom te remmen, wat vooral belangrijk is op het moment van reperfusie. In experimentele modellen van ischemie en reperfusie verbeterden middelen die de calciuminstroom remden het post-ischemische herstel van de mechanische functie wanneer ze voorafgaand aan of op het moment van reperfusie werden gegeven. Aan de andere kant werd er weinig verbetering van de mechanische functie waargenomen als dergelijke middelen 15-20 minuten na het begin van de reperfusie werden toegediend. Verlaagd serummagnesium kan ook verantwoordelijk zijn voor een onaangepaste toename van de coronaire tonus en een verhoogde respons op vasoconstrictoren.

In de setting van een acuut myocardinfarct, wanneer verhoogd serummagnesium gunstig zou kunnen zijn, is er in feite een afname van vrij magnesium. Dit komt door een sterke stijging van vrije vetzuren veroorzaakt door catecholamine-geïnduceerde lipolyse bij het begin van pijn op de borst, wat resulteert in een aanvulling van magnesium in de vorm van onoplosbare zepen. Dus hoewel magnesium in het hele lichaam niet afneemt, neemt magnesium dat beschikbaar is in een vrije vorm die een cardioprotectief effect kan uitoefenen af. Daarom is er een sterke theoretische grondgedachte voor aanvullende magnesiumtoediening in deze setting.

Sinds 1984 zijn er ten minste 10 gerandomiseerde controleonderzoeken (RCT's) van intraveneus magnesium voor acuut MI gerapporteerd. Er bestaan ​​verschillende statistische modellen om de gegevens van meerdere RCT's te bundelen in een meta-analyse en om het behandelingseffect van magnesium te schatten. Het is belangrijk om de essentiële kenmerken van deze modellen te herzien om de RCT-bevindingen in het juiste perspectief te plaatsen. Het fixed effects model gaat ervan uit dat de RCT's zijn bemonsterd uit een homogene groep onderzoeken. Onder de aanname van homogeniteit geeft elke RCT een schatting van het werkelijke behandeleffect en zijn verschillen tussen de schattingen van de verschillende RCT's alleen het gevolg van experimentele fouten (in-trial variabiliteit). Het random effects model gaat ervan uit dat de RCT's heterogeen zijn en dat verschillen tussen hun schattingen van het behandelingseffect zowel te wijten zijn aan experimentele fouten (variabiliteit binnen de studie) als aan echte verschillen tussen de onderzoeken, zoals de opzet van de studie en kenmerken van de deelnemende patiënten (tussen- proefvariatie). Het random effects-model geniet over het algemeen de voorkeur, aangezien heterogeniteit die niet kan worden verklaard door experimentele fouten vaak voorkomt onder de RCT's, en dit model houdt rekening met dergelijke heterogeniteit bij het schatten en testen van hypothesen. Meta-analyses van de zeven RCT's gepubliceerd tussen 1984-1991 gaven een geschatte odds ratio (OR) voor mortaliteit van met magnesium behandelde patiënten van 0,44 (0,27-0,71) met behulp van het fixed effects-model en 0,45 (0,23-0,86) met behulp van het random effects-model . De Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2), gepubliceerd in 1992, rapporteerde een vermindering van 24 procent in mortaliteit met magnesiumbehandeling (P<0,04), het bevestigen van het voordeel van magnesium bij het verminderen van de mortaliteit bij MI en het inspireren van veel clinici om magnesiumbehandelingsprogramma's te bepleiten in hun coronaire zorgafdelingen. De met magnesium behandelde patiënten in LIMIT-2 ervoeren een 25 procent lagere incidentie van congestief hartfalen in de coronaire zorgafdeling, wat suggereert dat magnesium zijn gunstige effecten, althans gedeeltelijk, uitoefent via een directe beschermende werking op het myocardium. Gezien de krachtige voorspellende kracht van de linkerventrikelfunctie op de overleving na MI, zou men verwachten dat met magnesium behandelde patiënten in LIMIT-2 een lagere mortaliteit op de lange termijn zouden hebben. Deze hypothese lijkt te zijn bevestigd door het recente lange termijn follow-up rapport van LIMIT-2 dat een 21 procent lager percentage ischemische hartziekte gerelateerde mortaliteit laat zien in de magnesiumgroep over een mediane follow-up van 2,7 jaar. De LIMIT-2-onderzoekers hebben onlangs de sterftecijfers over een follow-up van vijf jaar onderzocht en blijven hetzelfde voordeel op lange termijn documenteren van magnesium toegediend in de acute fase van een infarct. De afwezigheid van enig verlies van het mortaliteitsvoordeel van magnesium op de lange termijn is consistent met een significant myocard beschermend effect dat wordt bereikt tijdens de kritieke periode van myocardiale reperfusie.

De resultaten van ISIS-4 leken in tegenspraak met de resultaten van bovenstaande onderzoeken. In totaal werden 58.043 patiënten ingeschreven in ISIS-4, 29.009 toegewezen aan magnesium en 29.034 aan controle. Er waren 2.196 sterfgevallen (7,6 procent) na 35 dagen in de magnesiumgroep en 2.079 sterfgevallen (7,2 procent) in de controlegroep (OR 1,06 [0,99-1,13]) wat suggereert dat magnesiumtoediening geen mortaliteitsvoordeel oplevert en zelfs de mogelijkheid van lichte schade. De bevindingen van ISIS-4 hebben tot aanzienlijke controverse geleid over de redenen waarom het een nuleffect voor magnesium had bij het verminderen van de mortaliteit bij vermoedelijk acuut MI.

Wanneer ISIS-4 wordt toegevoegd aan de voorgaande acht RCT's, geeft het model met vaste effecten (sterk gedreven door de grote steekproefomvang van ISIS-4) geen gunstig effect van magnesium aan (OR= 1,02 [0,96-1,09]) terwijl het random effects-model dat rekening houdt met de heterogeniteit tussen deze onderzoeken suggereert dat magnesium de mortaliteit kan verminderen (OR= 0,69 [0,47-1,02]). Het random effects model suggereert dus dat men moet zoeken naar mogelijke bronnen van verschillen tussen ISIS-4 en de voorgaande trials. Twee belangrijke verschillen die lijken samen te werken om ISIS 4 naar een nuleffect van magnesium te leiden, zijn:

1 . Een laag sterftecijfer in de controlegroep. De sterfte in de controlegroep in ISIS-4 was slechts 7,2 procent. Dit was waarschijnlijk het resultaat van de combinatie van uitgebreid gebruik van trombolyse (70 procent van de patiënten) en plaatjesaggregatieremmers (94 procent van de patiënten) in combinatie met de inschrijving van patiënten met een intrinsiek laag risico (slechts 28 procent was ouder dan 70 jaar, 17 procent had een voorgeschiedenis van een eerder MI, 14 procent had klinisch congestief hartfalen (CHF) en 2 procent had systolische bloeddruk (SBP) <100 mm Hg). Incrementele sterfteverlagende effecten van magnesium zijn moeilijk te detecteren tegen een laag sterftecijfer bij controles op de achtergrond. Het onvermogen van ISIS 4 om enig algemeen voordeel van magnesium te detecteren, geldt ook voor specifieke subgroepen, zoals de 17.325 patiënten die geen trombolytica kregen. ISIS 4 had minder dan 60 procent vermogen om zelfs een vermindering van 10 procent te detecteren die werd waargenomen in de 9,3 procent controlesterfte in deze subgroep. Een gedetailleerde analyse van het sterftecijfer in de controlegroep en het behandelingseffect van magnesium dat werd waargenomen in de klinische onderzoeken die vóór ISIS-4 werden gepubliceerd, toont duidelijk aan dat het voordeel van magnesiumtherapie toeneemt naarmate het sterftecijfer van de controlegroep toeneemt. Op basis van deze relatie werd voorspeld dat onderzoeken met een sterftecijfer in de controlegroep van ongeveer 7 procent geen voordeel van magnesiumtherapie zouden opleveren, precies het resultaat dat werd waargenomen in ISIS-4. Merk op dat de LIMIT-2-studie een sterftecijfer van 10,3 procent in de controlegroep waarnam, dat met magnesium werd teruggebracht tot 7,8 procent. De mortaliteit van de ISIS-4-controlegroep was dus lager dan die van de met magnesium behandelde groep in LIMIT-2.

Deze analyse komt overeen met de resultaten van de laatste RCT die onlangs is gerapporteerd door Shechter en collega's. Ze randomiseerden 194 patiënten met acuut MI die ongeschikt werden geacht voor trombolyse ter controle (N=98) of intraveneus magnesium (N=96). Naast de standaard contra-indicaties voor lytische therapie, waren redenen voor uitsluiting van trombolyse onder meer presentatie na zes uur en/of leeftijd ouder dan 70 jaar.

Shechter et al rapporteerden 17 sterfgevallen (17,3 procent) in de placebogroep en 4 sterfgevallen (4,2 procent) in de magnesiumgroep, wat overeenkomt met een OR van 0,21 (0,07-0,64). In overeenstemming met de hypothese dat magnesium de mortaliteit helpt verminderen door een direct myocardiaal beschermend effect, zijn de gegevens over de doodsoorzaken in deze laatste studie. In de placebogroep stierven 11 patiënten door cardiogene shock, 2 door elektromechanische dissociatie, 2 door myocardruptuur en 1 door hartstilstand. Daarentegen stierf in de magnesiumgroep 1 patiënt aan cardiogene shock, 1 aan myocardruptuur en 2 aan elektromechanische dissociatie. Bijzonder opmerkelijk zijn de bevindingen in de subgroep van 77 patiënten ouder dan 70 jaar, een groep die naar verwachting een hoge kortetermijnsterfte door acuut MI zal hebben. Inderdaad, 10 van de 44 oudere patiënten die met placebo werden behandeld, stierven (23 procent), terwijl slechts 3 van de 33 oudere patiënten die met magnesium werden behandeld, stierven (9 procent, p=0,09). Ook werd in deze subgroep met een bijzonder hoog risico de incidentie van congestief hartfalen verminderd van 25 procent bij de placebopatiënten tot 18 procent bij de magnesiumpatiënten.

2. Magnesium werd laat in ISIS-4 toegediend. Het ISIS-4-protocol vereiste dat behandelingen in de acute fase van MI, inclusief lytische therapie, werden toegediend voorafgaand aan randomisatie en aanvang van de studiegeneesmiddeltherapie (d.w.z. magnesium). Magnesium kon daarom niet worden toegediend in de "vroege" lytische fase (bijv. eerste uur). Hoewel de tijd vanaf het begin van de symptomen tot randomisatie werd geregistreerd in ISIS-4, werd de tijd vanaf randomisatie tot daadwerkelijke toediening van magnesium NIET geregistreerd. De mediane tijd tot randomisatie vanaf het begin van pijn op de borst was voor alle patiënten 8 uur; in de subgroep van patiënten die geen trombolytische therapie kregen (30 procent van de proefpatiënten) was de mediane tijd tot randomisatie vanaf het begin van de pijn op de borst HEERLIJK verlengd met 12 uur. De ISIS-4-onderzoekers hebben geen verdere details gerapporteerd over de verdeling van de tijd tot randomisatie. In een poging om deze zorgen weg te nemen, voerden ze een retrospectief onderzoek uit onder 1.000 willekeurig geselecteerde patiënten. Hieruit bleek dat van degenen die trombolytica kregen slechts ongeveer 50 procent magnesium kreeg binnen de twee uur na het begin van de trombolytische therapie. LIMIT-2 gerandomiseerde patiënten een mediaan van 3 uur vanaf het begin van pijn op de borst, en in Schechter's studie 19 van niet-trombolytica behandelde patiënten was de gemiddelde tijd vanaf pijn op de borst tot het begin van de behandeling ongeveer zeven uur in zowel de behandelings- als de placebogroep (een volle vijf uur eerder dan in de niet-getromboseerde groep in ISIS-4) Pogingen tot subgroepanalyses in ISIS-4 lijden ook onder een kritisch gebrek aan nauwkeurige informatie over het werkelijke tijdstip van toediening van magnesium. Dus hoewel er geen duidelijk voordeel van magnesium werd waargenomen bij de 23.000 patiënten die binnen zes uur na het begin van de pijn op de borst werden gerandomiseerd, of bij de 17.000 die geen trombolytische therapie kregen (waaronder 9.000 gerandomiseerd binnen 12 uur), aangezien de meeste van deze patiënten magnesium kregen enkele uren na randomisatie kan men er niet zeker van zijn dat reperfusie (farmacologisch geïnduceerd of spontaan) plaatsvond in de aanwezigheid van een verhoogd serummagnesiumgehalte in een subgroep. Experimentele pogingen gericht op het verbeteren van cellulaire calciumoverbelasting hebben aangetoond dat calciumantagonisten moeten worden toegediend vóór reperfusie of tijdens een kritieke periode van slechts enkele minuten na reperfusie om contractiele disfunctie te minimaliseren. Calciumfluxremmers, zoals magnesium, die te laat na reperfusie worden toegediend, blijken niet effectief te zijn.

Dezelfde observaties hebben betrekking op de subgroep van patiënten waarop de ISIS-4-onderzoekers zinspeelden, die binnen zes uur na het begin van de symptomen werden gerandomiseerd en een hoge multivariate prognosescore hadden. Bij gebrek aan details over het tijdstip van toediening van magnesium, met bijzondere verwijzing naar de verstreken tijd vanaf het begin van de trombolytische therapie, zelfs in subgroepen met een hoog risico, blijven de bevindingen van de ISIS-4-studie verenigbaar met de hypothese dat vroege toediening van magnesium (vooral voordat reperfusie optreedt) wordt in verband gebracht met een vermindering van de mortaliteit door een acuut myocardinfarct.

De implicaties van deze waarnemingen zijn dat, om calciumoverbelasting van gereperfuseerde myocyten te voorkomen, een oplaaddosis magnesium moet worden toegediend vóór trombolytische therapie en tijdens de periode waarin spontane reperfusie het meest waarschijnlijk is bij patiënten die geen trombolytica krijgen. Door het ontwerp van ISIS-4 kon niet aan deze voorwaarden worden voldaan. Verder suggereren eerdere studies dat het lage risicoprofiel dat kenmerkend was voor de ISIS-4-patiënten, het verkrijgen van veel extra voordeel waarschijnlijk zou hebben uitgesloten. De resultaten van de kleine studie gerapporteerd door Schechter et al ondersteunen sterk de opvatting dat MI-patiënten met een hoog risico baat hebben bij een vroege behandeling met magnesiuminfusie. Voor definitief bewijs is echter de grotere steekproefomvang vereist die in MAGIC wordt voorgesteld.

ONTWERP VERHAAL:

De studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij 6213 patiënten met acuut myocardinfarct met ST-elevatie (STEMI) die gedurende 15 minuten een intraveneuze bolus magnesiumsulfaat van 2 g kregen toegediend, gevolgd door een infuus van 17 g magnesiumsulfaat gedurende 24 minuten. uur (n=3113), of overeenkomende placebo (n=3100). Het primaire eindpunt was 30 dagen sterfte door alle oorzaken. Bij randomisatie werden de patiënten gestratificeerd op basis van hun geschiktheid voor reperfusietherapie. De eerste laag omvatte patiënten van 65 jaar of ouder die in aanmerking kwamen voor reperfusietherapie, en de tweede laag omvatte patiënten van elke leeftijd die niet in aanmerking kwamen voor reperfusietherapie. Analyse was door intention-to-treat. Na 30 dagen waren 475 (15,3%) patiënten in de magnesiumgroep en 472 (15,2%) in de placebogroep overleden. Er werd geen voordeel of nadeel van magnesium waargenomen in acht vooraf gespecificeerde subgroepanalyses van patiënten en in 15 aanvullende verkennende subgroepanalyses. Na correctie voor factoren waarvan is aangetoond dat ze het sterfterisico beïnvloeden in een multivariaat regressiemodel, werd geen voordeel van magnesium waargenomen.