Магний в коронарных артериях (MAGIC)

ФОН:

Ведение пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ) значительно улучшилось за последние три десятилетия. Достижения в общей кардиологической среде, лечение бета-блокаторами и агрессивные попытки реперфузии - все это способствовало снижению смертности от острого ИМ. Крупные рандомизированные исследования показали, что агрессивные стратегии реперфузии в сочетании с аспирином могут снизить смертность у пациентов с подозрением на острый ИМ в среднем на 6,5–7,5%. Однако уровень смертности остается высоким в двух конкретных подгруппах пациентов: у тех, кто не получает тромболизис (от 11,5 до 13 процентов), и у лиц старше 65 лет, которые получают тромболитики (от 13,5 до 24 процентов).

В последнее время внимание было обращено на дополнительную дополнительную фармакологическую терапию такими агентами, как магний, нитраты и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, чтобы определить их потенциал для дальнейшего снижения смертности. Из них магний представляется особенно многообещающим. Он безопасен даже в руках врачей, которые не имеют с ним опыта, его легко вводить и он легко доступен в любой больнице в Соединенных Штатах. Кроме того, если оно принесет ожидаемую пользу в описанных группах высокого риска, оно станет необычайно рентабельным вмешательством, стоимость которого составляет менее 2500 долларов США за год спасенной жизни.

Дополнительное введение магния очень рано после начала острого инфаркта миокарда подтверждается многочисленными данными, указывающими на потенциальные кардиопротекторные эффекты магния. Магний считается «природным физиологическим блокатором кальция». Это связано с тем, что он защищает миоциты от перегрузки кальцием, подавляя приток кальция, что особенно важно во время реперфузии. В экспериментальных моделях ишемии и реперфузии агенты, ингибирующие приток кальция, улучшали постишемическое восстановление механической функции при введении до или во время реперфузии. С другой стороны, небольшое улучшение механической функции наблюдалось, если такие препараты вводились через 15-20 минут после начала реперфузии. Снижение содержания магния в сыворотке также может быть причиной неадекватного повышения коронарного тонуса и повышенной реакции на сосудосуживающие средства.

В условиях острого инфаркта миокарда, когда повышенное содержание магния в сыворотке может быть полезным, на самом деле происходит снижение уровня свободного магния. Это происходит из-за резкого увеличения количества свободных жирных кислот, вызванного катехоламин-индуцированным липолизом в начале боли в груди, что приводит к накоплению магния в виде нерастворимого мыла. Таким образом, хотя общее содержание магния в организме не снижается, количество магния, доступного в свободной форме, способного оказывать кардиозащитное действие, снижается. Следовательно, существует серьезное теоретическое обоснование дополнительного введения магния в этих условиях.

С 1984 г. было зарегистрировано не менее 10 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) внутривенного введения магния при остром ИМ. Существует несколько статистических моделей для объединения данных нескольких РКИ в метаанализе и оценки лечебного эффекта магния. Важно рассмотреть основные характеристики этих моделей, чтобы правильно представить результаты РКИ. Модель с фиксированными эффектами предполагает, что РКИ отбираются из однородной группы испытаний. В соответствии с предположением об однородности каждое РКИ дает оценку истинного эффекта лечения, а различия между оценками, полученными в различных РКИ, обусловлены только экспериментальной ошибкой (вариабельность внутри исследования). Модель случайных эффектов предполагает, что РКИ неоднородны и что различия между их оценками эффекта лечения обусловлены как экспериментальной ошибкой (вариабельность внутри исследования), так и реальными различиями между испытаниями, такими как дизайн исследования и характеристики включенных в него пациентов (между пробная изменчивость). Обычно предпочтение отдается модели случайных эффектов, поскольку среди РКИ часто существует неоднородность, которую нельзя объяснить экспериментальной ошибкой, и эта модель учитывает такую ​​неоднородность при оценке и проверке гипотез. Мета-анализ семи РКИ, опубликованных в период с 1984 по 1991 год, показал расчетное отношение шансов (ОШ) для смертности пациентов, получавших магний, 0,44 (0,27–0,71) при использовании модели фиксированных эффектов и 0,45 (0,23–0,86) при использовании модели случайных эффектов. . Лестерское исследование внутривенного введения магния (LIMIT-2), опубликованное в 1992 г., сообщило о 24-процентном снижении смертности при лечении магнием (P<0,04). подтверждая преимущество магния в снижении смертности при ИМ и вдохновляя многих клиницистов на пропаганду программ лечения магнием в своих отделениях кардиологической помощи. У пациентов, получавших лечение магнием в исследовании LIMIT-2, наблюдалось снижение частоты застойной сердечной недостаточности в кардиологическом отделении на 25 процентов, что позволяет предположить, что магний оказывает свое благотворное влияние, по крайней мере частично, посредством прямого защитного действия на миокард. Учитывая мощную прогностическую силу функции левого желудочка в отношении выживаемости после ИМ, можно ожидать, что пациенты, получавшие магний в LIMIT-2, будут иметь более низкую долгосрочную смертность. Эта гипотеза, по-видимому, была подтверждена недавним отчетом о долгосрочном последующем наблюдении от LIMIT-2, показывающим снижение уровня смертности, связанной с ишемической болезнью сердца, на 21 процент в группе магния при медиане наблюдения 2,7 года. Исследователи LIMIT-2 недавно изучили уровень смертности в течение пяти лет наблюдения и продолжают документировать такие же долгосрочные преимущества магния, вводимого в острой фазе инфаркта. Отсутствие какой-либо потери положительного влияния магния на смертность в долгосрочной перспективе согласуется со значительным миокардиозащитным эффектом, достигаемым в критический период реперфузии миокарда.

Результаты ISIS-4, казалось, противоречили результатам вышеупомянутых исследований. Всего в ISIS-4 было включено 58 043 пациента, 29 009 пациентов получали магний и 29 034 — контрольную группу. Было 2196 смертей (7,6%) к 35 дню в группе магния и 2079 смертей (7,2%) в контрольной группе (ОШ 1,06 [0,99-1,13]). предполагая отсутствие пользы от введения магния в отношении смертности и даже возможность небольшого вреда. Результаты ISIS-4 вызвали серьезные споры по поводу причин, по которым магний не оказывает никакого влияния на снижение смертности при подозрении на острый ИМ.

Когда ISIS-4 добавляется к предыдущим восьми РКИ, модель с фиксированными эффектами (в значительной степени обусловленная большим размером выборки ISIS-4) указывает на отсутствие положительного эффекта магния (ОШ = 1,02 [0,96–1,09]). в то время как модель случайных эффектов, учитывающая неоднородность этих испытаний, предполагает, что магний может снижать смертность (ОШ = 0,69 [0,47–1,02]). Таким образом, модель случайных эффектов предполагает необходимость поиска возможных источников различий между ISIS-4 и предыдущими испытаниями. Два важных отличия, которые, по-видимому, действуют согласованно, чтобы сместить ISIS 4 в сторону нулевого эффекта магния, включают:

1 . Низкая смертность в контрольной группе. Смертность контрольной группы в ISIS-4 составила всего 7,2 процента. Вероятно, это было результатом сочетания широкого применения тромболизиса (70 % пациентов) и антитромбоцитарных препаратов (94 % пациентов) в сочетании с включением пациентов с изначально низким риском (только 28 % были старше 70 лет, 17 % имели в анамнезе предшествующий ИМ, 14 % имели клиническую застойную сердечную недостаточность (ЗСН) и 2 % имели систолическое артериальное давление (САД) <100 мм рт.ст.). Эффект магния, снижающий добавочную смертность, трудно обнаружить на фоне низкого уровня смертности в контрольной группе. Неспособность ISIS 4 обнаружить какую-либо общую пользу магния также относится к определенным подгруппам, таким как 17 325 пациентов, которые не получали тромболитики. ISIS 4 имел мощность менее 60 процентов, чтобы обнаружить даже 10-процентное снижение, наблюдаемое при 9,3-процентной контрольной смертности в этой подгруппе. Подробный анализ, касающийся уровня смертности в контрольной группе и лечебного эффекта магния, наблюдаемого в клинических испытаниях, опубликованных до ISIS-4, ясно показывает, что польза от терапии магнием увеличивается по мере увеличения смертности в контрольной группе. Используя эту взаимосвязь, было предсказано, что испытания со смертностью в контрольной группе около 7 процентов не покажут никакой пользы от терапии магнием, точно такой же результат наблюдался в ISIS-4. Следует отметить, что в исследовании LIMIT-2 наблюдалась смертность в контрольной группе на уровне 10,3%, которая снизилась до 7,8% при приеме магния. Таким образом, смертность в контрольной группе ISIS-4 была ниже, чем в группе, получавшей магний, в LIMIT-2.

Этот анализ согласуется с результатами последнего РКИ, о котором недавно сообщили Шехтер и его коллеги. Они рандомизировали 194 пациента с острым ИМ, которые считались непригодными для тромболизиса, для контроля (N=98) или внутривенного введения магния (N=96). В дополнение к стандартным противопоказаниям к литической терапии причинами исключения из тромболизиса были либо появление после шести часов, либо возраст старше 70 лет.

Шехтер и др. сообщили о 17 смертельных случаях (17,3%) в группе плацебо и о 4 смертельных случаях (4,2%) в группе магния, что соответствует ОШ 0,21 (0,07-0,64). Гипотезе о том, что магний помогает снизить смертность за счет прямого защитного действия на миокард, согласуются данные о причинах смерти в этом последнем исследовании. В группе плацебо 11 пациентов умерли от кардиогенного шока, 2 — от электромеханической диссоциации, 2 — от разрыва миокарда и 1 — от остановки сердца. Напротив, в группе магния 1 пациент умер от кардиогенного шока, 1 — от разрыва миокарда и 2 — от электромеханической диссоциации. Особого внимания заслуживают результаты, полученные в подгруппе из 77 пациентов старше 70 лет, в группе, которая, как ожидается, будет иметь высокую краткосрочную смертность от острого ИМ. Действительно, 10 из 44 пожилых пациентов, получавших плацебо, умерли (23 процента), в то время как только 3 из 33 пожилых пациентов, получавших магний, умерли (9 процентов, p = 0,09). Кроме того, в этой подгруппе особенно высокого риска частота застойной сердечной недостаточности снизилась с 25 процентов у пациентов, принимавших плацебо, до 18 процентов у пациентов, принимавших магний.

2. Магний вводили поздно в ISIS-4. Протокол ISIS-4 требовал, чтобы лечение острого инфаркта миокарда, включая литическую терапию, проводилось до рандомизации и начала исследуемой лекарственной терапии (т. магний). Таким образом, по замыслу магний нельзя вводить в «ранней» литической фазе (т.е. Первый час). Хотя время от появления симптомов до рандомизации регистрировалось в ISIS-4, время от рандомизации до фактического введения магния НЕ регистрировалось. Среднее время до рандомизации от начала боли в груди для всех пациентов составило 8 часов; в подгруппе пациентов, которые не получали тромболитическую терапию (30 процентов пациентов в исследовании), среднее время до рандомизации с момента появления боли в груди было ДОСТАТОЧНО увеличено на 12 часов. Исследователи ISIS-4 не сообщили никаких дополнительных подробностей о распределении времени до рандомизации. Чтобы ответить на эти опасения, они провели ретроспективный опрос 1000 случайно выбранных пациентов. Это показало, что среди тех, кто получал тромболитики, только около 50% получали магний в течение двух часов после начала тромболитической терапии. LIMIT-2 рандомизировал пациентов со средним значением 3 часа от начала боли в груди, а в исследовании Шехтера 19 пациентов, не получавших тромболитики, среднее время от боли в груди до начала лечения составляло около семи часов как в группе лечения, так и в группе плацебо (а полных пять часов раньше, чем в группе без тромболиза в ISIS-4) Попытки анализа подгрупп в ISIS-4 также страдают от критического отсутствия точной информации о фактическом времени введения магния. Таким образом, хотя у 23 000 пациентов, рандомизированных в течение шести часов после появления боли в груди, или среди 17 000 пациентов, не получавших тромболитическую терапию (включая 9 000 рандомизированных в течение 12 часов), не наблюдалось явного преимущества магния, поскольку большинство этих пациентов получали магний. через несколько часов после рандомизации нельзя быть уверенным в том, что реперфузия (фармакологически индуцированная или спонтанная) имела место при наличии повышенного уровня магния в сыворотке в какой-либо подгруппе. Экспериментальные попытки, направленные на уменьшение клеточной перегрузки кальцием, показали, что антагонисты кальция необходимо вводить до реперфузии или в течение критического окна, составляющего всего несколько минут после реперфузии, чтобы свести к минимуму сократительную дисфункцию. Ингибиторы потока кальция, такие как магний, вводимые слишком поздно после реперфузии, по-видимому, неэффективны.

Те же наблюдения относятся к подгруппе пациентов, упомянутых исследователями ISIS-4, которые были рандомизированы в течение шести часов после появления симптомов и имели высокий балл многовариантного прогноза. При отсутствии подробностей о сроках введения магния, с особым упором на время, прошедшее с начала тромболитической терапии, даже в подгруппах высокого риска, результаты исследования ISIS-4 остаются совместимыми с гипотезой о том, что раннее назначение магния (особенно перед реперфузией) связано со снижением смертности от острого инфаркта миокарда.

Последствия этих наблюдений заключаются в том, что для предотвращения кальциевой перегрузки реперфузированных миоцитов перед тромболитической терапией и в период, когда спонтанная реперфузия наиболее вероятна у пациентов, не получающих тромболитики, следует вводить нагрузочную дозу магния. Конструкция ИСИС-4 не позволяла выполнить эти условия. Кроме того, предыдущие исследования показывают, что профиль низкого риска, который был характерен для пациентов с ISIS-4, вероятно, препятствовал получению большей дополнительной пользы. Результаты небольшого исследования, о котором сообщили Schechter et al., убедительно подтверждают мнение о том, что раннее лечение инфузией магния приносит пользу пациентам с высоким риском ИМ. Однако окончательное доказательство требует большего размера выборки, предлагаемого в MAGIC.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование с участием 6213 пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), которым было назначено внутривенное болюсное введение 2 г сульфата магния в течение 15 минут с последующей инфузией 17 г сульфата магния в течение 24 минут. часов (n=3113) или соответствующее плацебо (n=3100). Первичной конечной точкой была 30-дневная смертность от всех причин. При рандомизации пациенты были стратифицированы в зависимости от их пригодности для реперфузионной терапии. В первую группу вошли пациенты в возрасте 65 лет и старше, которым показана реперфузионная терапия, а во вторую группу вошли пациенты любого возраста, которым реперфузионная терапия противопоказана. Анализ проводился по намерению лечить. Через 30 дней умерли 475 (15,3%) пациентов в группе магния и 472 (15,2%) в группе плацебо. Никакой пользы или вреда магния не наблюдалось в восьми предварительно определенных анализах подгрупп пациентов и в 15 дополнительных исследованиях подгрупп. После поправки на факторы, влияющие на риск смертности в многомерной регрессионной модели, пользы от магния не наблюдалось.