Hořčík v koronáriích (MAGIC)

POZADÍ:

Léčba pacientů s akutním infarktem myokardu (IM) se za poslední tři desetiletí dramaticky zlepšila. Pokroky v prostředí obecné koronární jednotky, léčba betablokátory a agresivní pokusy o reperfuzi přispěly ke snížení mortality na akutní IM. Velké randomizované studie prokázaly, že agresivní reperfuzní strategie ve spojení s aspirinem mohou snížit mortalitu pacientů s podezřením na akutní IM v průměru o 6,5 až 7,5 procenta. Úmrtnost však zůstává vysoká ve dvou konkrétních podskupinách pacientů: u pacientů, kteří nedostávají trombolýzu (11,5 až 13 procent) nebo u pacientů starších 65 let, kteří trombolytika dostávají (13,5 až 24 procent).

V poslední době se pozornost obrátila k další doplňkové farmakologické léčbě látkami, jako jsou hořčík, nitráty a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, aby se určil jejich potenciál pro další snížení mortality. Z nich se hořčík jeví jako zvláště slibný. Je bezpečný i v rukou lékařů, kteří s ním nemají žádné předchozí zkušenosti, snadno se podává a je snadno dostupný v jakékoli nemocnici ve Spojených státech. Dále, pokud má očekávaný přínos v popsaných vysoce rizikových skupinách, stal by se neobvykle nákladově efektivním zásahem, který by stál méně než 2 500 USD za rok zachráněného života.

Doplňkové podávání hořčíku velmi brzy po propuknutí akutního infarktu myokardu je podpořeno množstvím údajů naznačujících potenciální kardioprotektivní účinky hořčíku. Hořčík je považován za „přírodní fyziologický blokátor vápníku“. Je to proto, že chrání myocyty před přetížením vápníkem inhibicí přítoku vápníku, což je zvláště důležité v době reperfuze. V experimentálních modelech ischemie a reperfuze činidla inhibující přítok vápníku zlepšila postischemickou obnovu mechanické funkce, když byla podávána před nebo v době reperfuze. Na druhé straně bylo pozorováno malé zlepšení mechanické funkce, pokud byla taková činidla podávána 15-20 minut po začátku reperfuze. Snížený sérový hořčík může být také zodpovědný za maladaptivní zvýšení koronárního tonu a zvýšenou odpověď na vazokonstriktory.

V situaci akutního infarktu myokardu, kdy může být prospěšné zvýšení sérového hořčíku, dochází ve skutečnosti k poklesu volného hořčíku. K tomu dochází v důsledku prudkého nárůstu volných mastných kyselin způsobených katecholaminy indukovanou lipolýzou při nástupu bolesti na hrudi, která má za následek doplnění hořčíku ve formě nerozpustných mýdel. Ačkoliv tedy celkový hořčík v těle neklesá, hořčík dostupný ve volné formě, který je schopen vyvinout kardioprotektivní účinek, klesá. Proto existuje silné teoretické zdůvodnění pro doplňkové podávání hořčíku v tomto prostředí.

Od roku 1984 bylo hlášeno nejméně 10 randomizovaných kontrolních studií (RCT) intravenózního hořčíku pro akutní IM. Existuje několik statistických modelů pro shromažďování dat z více RCT v metaanalýze a pro odhad léčebného účinku hořčíku. Je důležité přezkoumat základní rysy těchto modelů, aby bylo možné umístit nálezy RCT do správné perspektivy. Model fixních efektů předpokládá, že RCT jsou odebrány z homogenní skupiny pokusů. Za předpokladu homogenity poskytuje každá RCT odhad skutečného účinku léčby a rozdíly mezi odhady z různých RCT jsou způsobeny pouze experimentální chybou (variabilita v rámci pokusu). Model náhodných účinků předpokládá, že RCT jsou heterogenní a že rozdíly mezi jejich odhady účinku léčby jsou způsobeny jak experimentální chybou (variabilita v rámci studie), tak skutečnými rozdíly mezi studiemi, jako je design studie a charakteristiky zařazených pacientů (mezi- variabilita pokusů). Model náhodných efektů je obecně upřednostňován, protože mezi RCT často existuje heterogenita, kterou nelze vysvětlit experimentální chybou, a tento model bere takovou heterogenitu v úvahu při odhadech a testování hypotéz. Metaanalýzy sedmi RCT publikovaných v letech 1984-1991 poskytly odhadovaný poměr šancí (OR) pro mortalitu pacientů léčených hořčíkem 0,44 (0,27-0,71) s použitím modelu fixních efektů a 0,45 (0,23-0,86) s použitím modelu náhodných efektů . Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2), publikovaný v roce 1992, uvádí 24procentní snížení úmrtnosti při léčbě hořčíkem (P<0,04), potvrzuje přínos hořčíku při snižování úmrtnosti na IM a inspiruje mnoho lékařů k prosazování programů léčby hořčíkem na jejich koronárních jednotkách. Pacienti léčení hořčíkem v LIMIT-2 zaznamenali o 25 procent nižší výskyt městnavého srdečního selhání na jednotce koronární péče, což naznačuje, že hořčík má své příznivé účinky, alespoň částečně, prostřednictvím přímého ochranného působení na myokard. Vzhledem k silné prediktivní síle funkce levé komory na přežití po IM by se dalo předpokládat, že pacienti léčení hořčíkem v LIMIT-2 budou mít nižší dlouhodobou mortalitu. Zdá se, že tato hypotéza byla potvrzena nedávnou zprávou o dlouhodobém sledování z LIMIT-2, která ukazuje o 21 procent nižší míru úmrtnosti na ischemickou chorobu srdeční ve skupině léčené hořčíkem během střední doby sledování 2,7 roku. Výzkumníci LIMIT-2 nedávno zkoumali míru úmrtnosti během pětiletého sledování a nadále dokumentují stejný dlouhodobý přínos hořčíku podávaného v akutní fázi infarktu. Absence jakékoli ztráty úmrtnosti hořčíku v dlouhodobém horizontu je v souladu s významným ochranným účinkem na myokard dosaženým během kritického období reperfuze myokardu.

Zdálo se, že výsledky ISIS-4 jsou v rozporu s výsledky výše uvedených studií. Celkem 58 043 pacientů bylo zařazeno do ISIS-4, 29 009 bylo přiděleno na hořčík a 29 034 na kontrolu. Ve skupině s hořčíkem došlo k 2 196 úmrtím (7,6 procenta) do 35 dnů a 2 079 úmrtím (7,2 procenta) v kontrolní skupině (OR 1,06[0,99-1,13]) což naznačuje, že podávání hořčíku nemá žádný přínos pro úmrtnost a dokonce možnost mírného poškození. Nálezy ISIS-4 vyvolaly značnou kontroverzi ohledně důvodů, proč hořčík vyvolal nulový účinek na snížení úmrtnosti při podezření na akutní IM.

Když je ISIS-4 přidán k předchozím osmi RCT, model s fixními účinky (silně poháněný velkou velikostí vzorku ISIS-4) neukazuje žádný příznivý účinek hořčíku (OR= 1,02 [0,96-1,09]) zatímco model náhodných účinků, který bere v úvahu heterogenitu mezi těmito studiemi, naznačuje, že hořčík může snížit mortalitu (OR= 0,69[0,47-1,02]). Model náhodných efektů tedy naznačuje, že je třeba hledat možné zdroje rozdílů mezi ISIS-4 a předchozími studiemi. Dva důležité rozdíly, které, jak se zdá, působí ve shodě se zaujatostí ISIS 4 směrem k nulovému účinku hořčíku, zahrnují:

1. Nízká úmrtnost kontrolní skupiny. Úmrtnost kontrolní skupiny u ISIS-4 byla pouze 7,2 procenta. Pravděpodobně to byl důsledek kombinace rozsáhlého užívání trombolýzy (70 procent pacientů) a protidestičkových látek (94 procent pacientů) v kombinaci se zařazením pacientů s vnitřním nízkým rizikem (pouze 28 procent bylo starších 70 let, 17 let). procento mělo v anamnéze předchozí infarkt myokardu, 14 procent mělo klinické městnavé srdeční selhání (CHF) a 2 procenta měla systolický krevní tlak (SBP) < 100 mm Hg. Účinky hořčíku snižující přírůstkovou úmrtnost jsou obtížně detekovatelné na pozadí nízké úrovně úmrtnosti v kontrolní skupině. Neschopnost ISIS 4 detekovat jakýkoli celkový přínos hořčíku se vztahuje také na specifické podskupiny, jako je 17 325 pacientů, kteří nedostávali trombolytika. ISIS 4 měl méně než 60% schopnost detekovat dokonce 10% snížení pozorované u 9,3% kontrolní úmrtnosti v této podskupině. Podrobná analýza týkající se míry úmrtnosti v kontrolní skupině a léčebného účinku hořčíku pozorovaného v klinických studiích publikovaných před ISIS-4 jasně ukazuje, že přínos léčby hořčíkem se zvyšuje se zvyšující se úmrtností v kontrolní skupině. Pomocí tohoto vztahu bylo předpovězeno, že studie s úmrtností kontrolní skupiny kolem 7 procent neprokáží žádný přínos léčby hořčíkem, přesně takový výsledek pozorovaný u ISIS-4. Je třeba poznamenat, že studie LIMIT-2 pozorovala úmrtnost kontrolní skupiny 10,3 procenta, která byla snížena na 7,8 procenta s hořčíkem. Úmrtnost kontrolní skupiny ISIS-4 byla tedy nižší než u skupiny léčené hořčíkem v LIMIT-2.

Tato analýza je v souladu s výsledky poslední RCT, kterou nedávno uvedl Shechter a kolegové. Randomizovali 194 pacientů s akutním IM považovaným za nevhodné pro trombolýzu ke kontrole (N=98) nebo intravenóznímu hořčíku (N=96). Kromě standardních kontraindikací lytické terapie byly důvody pro vyloučení z trombolýzy buď projevy po šesti hodinách a/nebo věk vyšší než 70 let.

Shechter et al uvedli 17 úmrtí (17,3 procenta) ve skupině s placebem a 4 úmrtí (4,2 procenta) ve skupině s hořčíkem, což odpovídá OR 0,21 (0,07-0,64). V souladu s hypotézou, že hořčík pomáhá snižovat úmrtnost přímým ochranným účinkem na myokard, jsou údaje o příčinách úmrtí v této nejnovější studii. Ve skupině s placebem zemřelo 11 pacientů na kardiogenní šok, 2 na elektromechanickou disociaci, 2 na rupturu myokardu a 1 na zástavu srdce. Naproti tomu ve skupině s hořčíkem zemřel 1 pacient na kardiogenní šok, 1 na rupturu myokardu a 2 na elektromechanickou disociaci. Zvláště pozoruhodné jsou nálezy v podskupině 77 pacientů starších 70 let, což je skupina, u které se očekává vysoká krátkodobá mortalita na akutní IM. Ve skutečnosti zemřelo 10 ze 44 starších pacientů léčených placebem (23 procent), zatímco ze 33 starších pacientů léčených hořčíkem zemřeli pouze 3 (9 procent, p=0,09). V této zvláště vysoce rizikové podskupině se také snížil výskyt městnavého srdečního selhání z 25 procent u pacientů s placebem na 18 procent u pacientů s hořčíkem.

2. Hořčík byl podáván pozdě v ISIS-4. Protokol ISIS-4 vyžadoval, aby léčba akutní fáze IM, včetně lytické terapie, byla podávána před randomizací a zahájením terapie studovaným lékem (tj. hořčík). Podle návrhu by tedy hořčík nemohl být podáván v „časné“ lytické fázi (např. první hodina). Přestože doba od nástupu symptomů do randomizace byla zaznamenána u ISIS-4, doba od randomizace do skutečného podání hořčíku NEBYLA zaznamenána. Medián doby do randomizace od počátku bolesti na hrudi u všech pacientů byl 8 hodin; v podskupině pacientů, kteří nedostávali trombolytickou léčbu (30 procent pacientů ve studii), byl střední čas do randomizace od nástupu bolesti na hrudi DOST prodloužen na 12 hodin. Žádné další podrobnosti o rozdělení času do randomizace nebyly vyšetřovateli ISIS-4 hlášeny. Ve snaze odpovědět na tyto obavy provedli retrospektivní průzkum 1000 náhodně vybraných pacientů. To odhalilo, že mezi těmi, kteří dostávali trombolytika, pouze asi 50 procent dostalo hořčík během dvou hodin po zahájení trombolytické terapie. LIMIT-2 randomizovaní pacienti s mediánem 3 hodin od začátku bolesti na hrudi a v Schechterově studii 19 pacientů léčených netrombolyticky byla průměrná doba od bolesti na hrudi do zahájení léčby asi sedm hodin jak ve skupině s léčbou, tak ve skupině s placebem (a o celých pět hodin dříve než u netrombizované skupiny v ISIS-4) Pokusy o podskupinové analýzy v ISIS-4 také trpí kritickým nedostatkem přesných informací o skutečné době podávání hořčíku. Ačkoliv tedy nebyl pozorován žádný zjevný přínos hořčíku u 23 000 pacientů randomizovaných do šesti hodin od začátku bolesti na hrudi nebo u 17 000, kteří nedostávali trombolytickou léčbu (včetně 9 000 randomizovaných během 12 hodin), protože většina těchto pacientů dostávala hořčík několik hodin po randomizaci si nelze být jisti, že k reperfuzi (farmakologicky indukované nebo spontánní) došlo v přítomnosti zvýšené hladiny hořčíku v séru v jakékoli podskupině. Experimentální pokusy zaměřené na zlepšení buněčného přetížení vápníkem ukázaly, že antagonisté vápníku musí být podáváni před reperfuzí nebo během kritického okna pouze několik minut po reperfuzi, aby se minimalizovala kontraktilní dysfunkce. Inhibitory toku vápníku, jako je hořčík, podávané příliš pozdě po reperfuzi se zdají být neúčinné.

Stejná pozorování se týkají podskupiny pacientů, o kterých se zmiňovali vyšetřovatelé ISIS-4, kteří byli randomizováni do šesti hodin od nástupu příznaků a měli vysoké skóre vícerozměrné prognózy. Vzhledem k absenci podrobností o načasování podávání hořčíku, se zvláštním odkazem na dobu, která uplynula od zahájení trombolytické terapie, a to i ve vysoce rizikových podskupinách, zůstávají závěry studie ISIS-4 kompatibilní s hypotézou, že časné podávání hořčíku (zejména před reperfuzí) je spojena se snížením mortality na akutní infarkt myokardu.

Důsledkem těchto pozorování je, že k zabránění přetížení reperfundovaných myocytů vápníkem by měla být podána nárazová dávka hořčíku před trombolytickou terapií a během období, kdy je nejpravděpodobnější výskyt spontánní reperfuze u pacientů, kteří nedostávají trombolytika. Konstrukce ISIS-4 neumožňovala splnit tyto podmínky. Dřívější studie dále naznačují, že nízkorizikový profil, který charakterizoval pacienty s ISIS-4, by pravděpodobně zabránil získání mnohem dalšího přínosu. Výsledky malé studie publikované Schechterem et al silně podporují názor, že vysoce rizikovým pacientům s IM prospívá časná léčba infuzí hořčíku. Definitivní důkaz však vyžaduje větší velikost vzorku navrhovanou v MAGIC.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Studie byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie u 6213 pacientů s akutním infarktem myokardu s elevací ST (STEMI), kterým byl přidělen intravenózní bolus 2 g síranu hořečnatého podávaného po dobu 15 minut, po kterém následovala infuze 17 g síranu hořečnatého po dobu 24 hodin (n=3113), nebo odpovídající placebo (n=3100). Primárním cílovým parametrem byla 30denní mortalita ze všech příčin. Při randomizaci byli pacienti stratifikováni podle vhodnosti pro reperfuzní terapii. První vrstva zahrnovala pacienty ve věku 65 let nebo starší a způsobilá pro reperfuzní terapii a druhá vrstva zahrnovala pacienty jakéhokoli věku, kteří nebyli způsobilí pro reperfuzní terapii. Analýza byla prováděna záměrem léčit. Po 30 dnech zemřelo 475 (15,3 %) pacientů ve skupině s hořčíkem a 472 (15,2 %) ve skupině s placebem. V osmi předem specifikovaných podskupinových analýzách pacientů a v 15 dalších průzkumných podskupinových analýzách nebyl pozorován žádný přínos nebo poškození hořčíku. Po úpravě o faktory, u kterých bylo prokázáno, že ovlivňují riziko úmrtnosti v multivariačním regresním modelu, nebyl pozorován žádný přínos hořčíku.