Magnesium i koronarar (MAGIC)

BAKGRUNN:

Behandlingen av pasienter med akutt hjerteinfarkt (MI) har forbedret seg dramatisk de siste tre tiårene. Fremskritt i det generelle koronaromsorgsmiljøet, behandling med betablokkere og aggressive forsøk på reperfusjon har alle bidratt til en reduksjon i dødelighet av akutt MI. Store randomiserte studier har vist at aggressive reperfusjonsstrategier i forbindelse med aspirin kan redusere dødeligheten hos pasienter med mistanke om akutt MI til gjennomsnittlig 6,5 til 7,5 prosent. Imidlertid er dødeligheten fortsatt høy i to spesielle undergrupper av pasienter: de som ikke får trombolyse (11,5 til 13 prosent) eller de over 65 år som får trombolytika (13,5 til 24 prosent).

Nylig har oppmerksomheten rettet seg mot ytterligere tilleggsfarmakologisk behandling med midler som magnesium, nitrater og angiotensinkonverterende enzymhemmere for å bestemme deres potensiale for å redusere dødeligheten ytterligere. Av disse ser magnesium ut til å være spesielt lovende. Det er trygt, selv i hendene på leger som ikke har noen tidligere erfaring med det, og det er enkelt å administrere og lett tilgjengelig på ethvert sykehus i USA. Videre, hvis det har den forventede fordelen i de beskrevne høyrisikogruppene, vil det bli en uvanlig kostnadseffektiv intervensjon, som koster mindre enn $2 500 per spart liv.

Supplerende administrering av magnesium veldig tidlig etter utbruddet av akutt hjerteinfarkt støttes av rikelig med data som indikerer potensielle kardiobeskyttende effekter av magnesium. Magnesium anses å være "naturens fysiologiske kalsiumblokker." Dette er fordi det beskytter myocytter mot kalsiumoverbelastning ved å hemme kalsiumtilstrømning som er spesielt viktig ved reperfusjonstidspunktet. I eksperimentelle modeller for iskemi og reperfusjon, forbedret midler som hemmer kalsiumtilstrømning post-iskemisk utvinning av mekanisk funksjon når de ble gitt før eller på tidspunktet for reperfusjon. På den annen side ble det observert liten forbedring i mekanisk funksjon dersom slike midler ble gitt 15-20 minutter etter oppstart av reperfusjon. Redusert serummagnesium kan også være ansvarlig for en maladaptiv økning i koronar tonus og en økt respons på vasokonstriktorer.

Ved akutt hjerteinfarkt, når økt serummagnesium kan være fordelaktig, er det faktisk en nedgang i fritt magnesium. Dette kommer på grunn av en kraftig økning i frie fettsyrer forårsaket av katekolaminindusert lipolyse ved begynnelsen av brystsmerter, som resulterer i en komplettering av magnesium i form av uløselige såper. Selv om totalt magnesium i kroppen ikke reduseres, avtar magnesium tilgjengelig i en fri form som er i stand til å utøve en kardiobeskyttende effekt. Derfor er det en sterk teoretisk begrunnelse for supplerende magnesiumadministrasjon i denne innstillingen.

Siden 1984 er det rapportert om minst 10 randomiserte kontrollforsøk (RCT) av intravenøst ​​magnesium for akutt MI. Det finnes flere statistiske modeller for å samle dataene fra flere RCT-er i en metaanalyse og estimere behandlingseffekten av magnesium. Det er viktig å gjennomgå de essensielle egenskapene til disse modellene for å plassere RCT-funnene i riktig perspektiv. Modellen med faste effekter antar at RCT-ene er samplet fra en homogen gruppe av studier. Under forutsetningen om homogenitet gir hver RCT et estimat av den sanne behandlingseffekten, og forskjeller mellom estimatene fra de forskjellige RCT-ene skyldes kun eksperimentell feil (variabilitet innen forsøk). Den tilfeldige effektmodellen antar at RCT-ene er heterogene og at forskjellene mellom deres estimater av behandlingseffekten skyldes både eksperimentell feil (variabilitet innenfor forsøket) og reelle forskjeller mellom studiene, slik som studiedesign og karakteristika til pasientene som er registrert (mellom- prøvevariabilitet). Tilfeldig effektmodellen er generelt foretrukket siden heterogenitet som ikke kan forklares med eksperimentell feil ofte eksisterer blant RCT-ene, og denne modellen tar hensyn til slik heterogenitet i estimering og hypotesetesting. Metaanalyser av de syv RCT-ene publisert mellom 1984-199l ga en estimert oddsratio (OR) for dødelighet av magnesiumbehandlede pasienter på 0,44 (0,27-0,71) ved bruk av fasteffektmodellen og 0,45 (0,23-0,86) ved bruk av tilfeldige effekter-modellen . Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2), publisert i 1992, rapporterte en 24 prosent reduksjon i dødelighet med magnesiumbehandling (P<0,04), bekrefter fordelen med magnesium når det gjelder å redusere dødelighet ved MI og inspirerer mange klinikere til å gå inn for magnesiumbehandlingsprogrammer i deres koronaravdelinger. De magnesiumbehandlede pasientene i LIMIT-2 opplevde en 25 prosent lavere forekomst av kongestiv hjertesvikt i koronaravdelingen, noe som tyder på at magnesium utøver sine gunstige effekter, i det minste delvis, via en direkte beskyttende virkning på myokard. Gitt den kraftige prediktive kraften til venstre ventrikkelfunksjon på overlevelse etter MI, ville man forvente at magnesiumbehandlede pasienter i LIMIT-2 ville ha en lavere langtidsdødelighet. Denne hypotesen ser ut til å ha blitt bekreftet av den nylige langtidsoppfølgingsrapporten fra LIMIT-2 som viser en 21 prosent lavere dødelighet relatert til iskemisk hjertesykdom i magnesiumgruppen over en median oppfølging på 2,7 år. LIMIT-2-etterforskerne har nylig undersøkt dødeligheten over en femårs oppfølging, og fortsetter å dokumentere den samme langsiktige fordelen med magnesium administrert i den akutte fasen av infarkt. Fraværet av tap av dødelighetsfordelen ved magnesium på lang sikt er forenlig med en signifikant myokardbeskyttende effekt oppnådd under den kritiske perioden med myokardial reperfusjon.

Resultatene av ISIS-4 så ut til å motsi resultatene fra studiene ovenfor. Totalt 58 043 pasienter ble registrert i ISIS-4, 29 009 ble tildelt magnesium og 29 034 til kontroll. Det var 2 196 dødsfall (7,6 prosent) etter 35 dager i magnesiumgruppen og 2 079 dødsfall (7,2 prosent) i kontrollgruppen (ELLER 1,06[0,99-1,13]) antyder ingen dødelighetsfordel ved administrering av magnesium og til og med muligheten for liten skade. Funnene av ISIS-4 har utløst betydelig kontrovers om årsakene til at det ga en nulleffekt for magnesium for å redusere dødeligheten ved mistenkt akutt hjerteinfarkt.

Når ISIS-4 legges til de foregående åtte RCT-ene, indikerer den faste effektmodellen (drevet sterkt av den store prøvestørrelsen til ISIS-4) ingen gunstig effekt av magnesium (OR= 1,02 [0,96-1,09]) mens den tilfeldige effektmodellen som tar hensyn til heterogeniteten blant disse forsøkene antyder at magnesium kan redusere dødeligheten (OR= 0,69[0,47-1,02]). Tilfeldig effektmodellen antyder således at man må søke etter mulige kilder til forskjeller mellom ISIS-4 og de foregående forsøkene. To viktige forskjeller som ser ut til å virke i samspill for å påvirke ISIS 4 mot en nulleffekt av magnesium inkluderer:

1 . Lav kontrollgruppedødelighet. Kontrollgruppedødeligheten i ISIS-4 var bare 7,2 prosent. Dette var sannsynligvis et resultat av kombinasjonen av utstrakt bruk av trombolyse (70 prosent av pasientene) og blodplatehemmende midler (94 prosent av pasientene) kombinert med innrulleringen av pasienter med iboende lavrisiko (bare 28 prosent var over 70 år, 17 år) prosent hadde en historie med en tidligere MI, 14 prosent hadde klinisk kongestiv hjertesvikt (CHF), og 2 prosent hadde systolisk blodtrykk (SBP) <100 mm Hg). Inkrementell dødelighetsreduserende effekter av magnesium er vanskelig å oppdage mot en lav bakgrunnskontrolldødelighet. Den manglende evnen til ISIS 4 til å oppdage noen generell fordel med magnesium gjelder også for spesifikke undergrupper som de 17 325 pasientene som ikke fikk trombolytika. ISIS 4 hadde mindre enn 60 prosent kraft til å oppdage selv en 10 prosent reduksjon observert i 9,3 prosent kontrolldødelighet i denne undergruppen. En detaljert analyse som relaterer dødeligheten i kontrollgruppen og behandlingseffekten av magnesium observert i de kliniske studiene publisert før ISIS-4 viser tydelig at fordelen med magnesiumterapi øker når kontrollgruppens dødelighet øker. Ved å bruke dette forholdet ble det spådd at forsøk med en kontrollgruppedødelighet på rundt 7 prosent ikke ville vise noen fordel med magnesiumterapi, nettopp resultatet observert i ISIS-4. Merk at LIMIT-2-studien observerte en kontrollgruppedødelighet på 10,3 prosent som ble redusert til 7,8 prosent med magnesium. ISIS-4-kontrollgruppens dødelighet var dermed under den for den magnesiumbehandlede gruppen i LIMIT-2.

Denne analysen er i samsvar med resultatene fra den siste RCT-en nylig rapportert av Shechter og kolleger. De randomiserte 194 pasienter med akutt MI ansett som uegnet for trombolyse for å kontrollere (N=98) eller intravenøst ​​magnesium (N=96). I tillegg til standard kontraindikasjoner for lytisk terapi, inkluderte årsaker til eksklusjon fra trombolyse enten presentasjon etter seks timer og/eller alder over 70 år.

Shechter et al rapporterte 17 dødsfall (17,3 prosent) i placebogruppen og 4 dødsfall (4,2 prosent) i magnesiumgruppen tilsvarende en OR på 0,21 (0,07-0,64). I samsvar med hypotesen om at magnesium bidrar til å redusere dødeligheten ved en direkte myokardbeskyttende effekt er dataene om dødsårsakene i denne siste studien. I placebogruppen døde 11 pasienter av kardiogent sjokk, 2 av elektromekanisk dissosiasjon, 2 av myokardruptur og 1 av hjertestans. I motsetning til dette døde 1 pasient i magnesiumgruppen av kardiogent sjokk, 1 av myokardruptur og 2 av elektromekanisk dissosiasjon. Spesielt bemerkelsesverdig er funnene i undergruppen av 77 pasienter over 70 år, en gruppe som forventes å ha høy korttidsdødelighet av akutt MI. Faktisk døde 10 av de 44 eldre pasientene behandlet med placebo (23 prosent), mens bare 3 av de 33 eldre pasientene behandlet med magnesium døde (9 prosent, p=0,09). Også i denne undergruppen med spesielt høy risiko ble forekomsten av kongestiv hjertesvikt redusert fra 25 prosent hos placebopasientene til 18 prosent hos magnesiumpasientene.

2. Magnesium ble administrert sent i ISIS-4. ISIS-4-protokollen krevde at akuttfasebehandlinger for MI, inkludert lytisk terapi, ble administrert før randomisering og initiering av studiemedikamentell behandling (dvs. magnesium). Magnesium kunne derfor ikke administreres i den "tidlige" lytiske fasen (f.eks. første time). Selv om tiden fra start av symptomer til randomisering ble registrert i ISIS-4, ble tiden fra randomisering til faktisk administrering av magnesium IKKE registrert. Mediantiden til randomisering fra begynnelsen av brystsmerter for alle pasienter var 8 timer; i undergruppen av pasienter som ikke fikk trombolytisk behandling (30 prosent av forsøkspasientene) var mediantiden til randomisering fra utbruddet av brystsmerter Ganske forlenget etter 12 timer. Ingen ytterligere detaljer om fordelingen av tid til randomisering er rapportert av ISIS-4-etterforskerne. I et forsøk på å svare på disse bekymringene, gjennomførte de en retrospektiv undersøkelse av 1000 tilfeldig utvalgte pasienter. Dette avslørte at blant de som fikk trombolytika bare rundt 50 prosent fikk magnesium i løpet av de to timene etter starten av trombolytisk behandling. LIMIT-2 randomiserte pasienter en median på 3 timer fra begynnelsen av brystsmerter, og i Schechters studie 19 av ikke-trombolytisk behandlede pasienter, var gjennomsnittlig tid fra brystsmerter til behandlingsstart ca. syv timer i både behandlings- og placebogruppen (a hele fem timer tidligere enn i den ikke-tromboliserte gruppen i ISIS-4) Forsøk på subgruppeanalyser i ISIS-4 lider også av en kritisk mangel på presis informasjon om det faktiske tidspunktet for administrering av magnesium. Selv om det ikke ble sett noen åpenbar fordel med magnesium hos de 23 000 pasientene som ble randomisert innen seks timer etter begynnelsen av brystsmerter, eller blant de 17 000 som ikke fikk trombolytisk behandling (inkludert 9000 randomisert innen 12 timer), siden de fleste av disse pasientene fikk magnesium flere timer etter randomisering kan man ikke være sikker på at reperfusjon (farmakologisk indusert eller spontan) fant sted i nærvær av et økt serummagnesiumnivå i noen undergruppe. Eksperimentelle forsøk rettet mot å lindre cellulær kalsiumoverbelastning har vist at kalsiumantagonister må administreres før reperfusjon eller under et kritisk vindu på bare noen få minutter etter reperfusjon for å minimere kontraktil dysfunksjon. Kalsiumflukshemmere, som magnesium, administrert for sent etter reperfusjon ser ut til å være ineffektive.

De samme observasjonene gjelder undergruppen av pasienter som ble referert til av ISIS-4-etterforskerne som ble randomisert innen seks timer etter symptomdebut og hadde en høy multivariat prognosescore. I mangel av detaljer om tidspunktet for administrering av magnesium, med særlig referanse til tiden som har gått fra begynnelsen av trombolytisk behandling, selv i høyrisiko-undergrupper, forblir funnene fra ISIS-4-studien forenlige med hypotesen om at tidlig administrering av magnesium (spesielt før reperfusjon oppstår) er assosiert med en reduksjon i dødelighet fra akutt hjerteinfarkt.

Implikasjonene av disse observasjonene er at for å forhindre kalsiumoverbelastning av reperfunderte myocytter, bør en belastningsdose av magnesium gis før trombolytisk behandling og i perioden da spontan reperfusjon er mest sannsynlig hos pasienter som ikke får trombolytika. Utformingen av ISIS-4 tillot ikke at disse betingelsene ble oppfylt. Videre antyder tidligere studier at den lave risikoprofilen som karakteriserte ISIS-4-pasientene sannsynligvis ville ha utelukket å oppnå mye ekstra fordel. Resultatene av den lille studien rapportert av Schechter et al. støtter sterkt synet om at høyrisiko MI-pasienter drar nytte av tidlig behandling med magnesiuminfusjon. Imidlertid krever definitive bevis den større prøvestørrelsen som er foreslått i MAGIC.

DESIGN NARRATIV:

Studien var en randomisert, dobbeltblind studie med 6213 pasienter med akutt ST-elevasjonsmyokardinfarkt (STEMI) som ble tildelt en 2 g intravenøs bolus med magnesiumsulfat administrert over 15 minutter, etterfulgt av en 17 g infusjon av magnesiumsulfat over 24. timer (n=3113), eller matchende placebo (n=3100). Det primære endepunktet var 30-dagers dødelighet av alle årsaker. Ved randomisering ble pasientene stratifisert etter deres kvalifisering for reperfusjonsbehandling. Det første stratumet inkluderte pasienter som var 65 år eller eldre og kvalifiserte for reperfusjonsterapi, og det andre stratumet inkluderte pasienter i alle aldre som ikke var kvalifisert for reperfusjonsterapi. Analyse var etter intensjon-å-behandle. Etter 30 dager var 475 (15,3 %) pasienter i magnesiumgruppen og 472 (15,2 %) i placebogruppen døde. Ingen fordel eller skade av magnesium ble observert i åtte forhåndsspesifiserte undergruppeanalyser av pasienter og i 15 ekstra eksplorative undergruppeanalyser. Etter justering for faktorer som har vist seg å påvirke dødelighetsrisiko i en multivariat regresjonsmodell, ble det ikke observert noen fordel med magnesium.