Magnez w naczyniach wieńcowych (MAGIC)

TŁO:

Postępowanie z pacjentami z ostrym zawałem mięśnia sercowego (MI) uległo znacznej poprawie w ciągu ostatnich trzech dekad. Postępy w ogólnym środowisku oddziałów opieki wieńcowej, leczenie beta-blokerami i agresywne próby reperfuzji przyczyniły się do zmniejszenia śmiertelności z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego. Duże badania z randomizacją wykazały, że strategie agresywnej reperfuzji w połączeniu z aspiryną mogą zmniejszyć śmiertelność u pacjentów z podejrzeniem ostrego zawału mięśnia sercowego średnio o 6,5 do 7,5 procent. Jednak śmiertelność pozostaje wysoka w dwóch szczególnych podgrupach pacjentów: tych, którzy nie otrzymują trombolizy (11,5 do 13 procent) lub tych w wieku powyżej 65 lat, którzy otrzymują leki trombolityczne (13,5 do 24 procent).

Ostatnio zwrócono uwagę na dodatkowe wspomagające leczenie farmakologiczne środkami takimi jak magnez, azotany i inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, aby określić ich potencjał dalszego zmniejszania śmiertelności. Spośród nich magnez wydaje się szczególnie obiecujący. Jest bezpieczny, nawet w rękach lekarzy, którzy nie mają z nim wcześniejszego doświadczenia, jest łatwy w podawaniu i łatwo dostępny w każdym szpitalu w Stanach Zjednoczonych. Ponadto, jeśli przyniesie oczekiwane korzyści w opisanych grupach wysokiego ryzyka, stanie się niezwykle opłacalną interwencją, kosztującą mniej niż 2500 USD na rok uratowanego życia.

Uzupełniające podawanie magnezu bardzo wcześnie po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego jest poparte licznymi danymi wskazującymi na potencjalne kardioprotekcyjne działanie magnezu. Magnez jest uważany za „fizjologiczny naturalny bloker wapnia”. Dzieje się tak dlatego, że chroni miocyty przed przeciążeniem wapniem poprzez hamowanie napływu wapnia, co jest szczególnie ważne w czasie reperfuzji. W eksperymentalnych modelach niedokrwienia i reperfuzji środki hamujące napływ wapnia poprawiały powrót funkcji mechanicznych po niedokrwieniu, gdy były podawane przed lub w czasie reperfuzji. Z drugiej strony zaobserwowano niewielką poprawę funkcji mechanicznej, jeśli takie środki podano 15-20 minut po rozpoczęciu reperfuzji. Zmniejszony poziom magnezu w surowicy może być również odpowiedzialny za nieprzystosowawczy wzrost napięcia wieńcowego i zwiększoną odpowiedź na środki zwężające naczynia.

W ostrym zawale mięśnia sercowego, kiedy zwiększone stężenie magnezu w surowicy może być korzystne, w rzeczywistości następuje spadek ilości wolnego magnezu. Dzieje się tak z powodu gwałtownego wzrostu wolnych kwasów tłuszczowych spowodowanego lipolizą indukowaną katecholaminami na początku bólu w klatce piersiowej, co skutkuje uzupełnieniem magnezu w postaci nierozpuszczalnych mydeł. Tak więc, chociaż ogólny poziom magnezu w organizmie nie zmniejsza się, zmniejsza się poziom magnezu dostępnego w postaci wolnej, która może wywierać działanie kardioprotekcyjne. W związku z tym istnieje silne teoretyczne uzasadnienie dla dodatkowego podawania magnezu w tym ustawieniu.

Od 1984 roku zgłoszono co najmniej 10 randomizowanych badań kontrolnych (RCT) dotyczących dożylnego podawania magnezu w ostrym zawale mięśnia sercowego. Istnieje kilka modeli statystycznych do łączenia danych z wielu RCT w metaanalizie i szacowania efektu leczenia magnezem. Ważne jest, aby przejrzeć podstawowe cechy tych modeli, aby umieścić wyniki RCT we właściwej perspektywie. Model z efektami stałymi zakłada, że ​​próby RCT pochodzą z jednorodnej grupy prób. Przy założeniu jednorodności każdy RCT zapewnia oszacowanie rzeczywistego efektu leczenia, a różnice między szacunkami z różnych RCT wynikają jedynie z błędu eksperymentalnego (zmienność w ramach badania). Model efektów losowych zakłada, że ​​RCT są heterogeniczne i że różnice między oszacowanymi przez nie efektami leczenia wynikają zarówno z błędu eksperymentalnego (zmienność w ramach badania), jak i rzeczywistych różnic między badaniami, takich jak projekt badania i charakterystyka włączonych pacjentów (pomiędzy zmienność próby). Model efektów losowych jest generalnie preferowany, ponieważ wśród RCT często występuje heterogeniczność, której nie można wyjaśnić błędem eksperymentalnym, a model ten uwzględnia taką heterogeniczność w szacowaniu i testowaniu hipotez. Metaanalizy siedmiu RCT opublikowanych w latach 1984-1991 dostarczyły oszacowanego ilorazu szans (OR) śmiertelności pacjentów leczonych magnezem na poziomie 0,44 (0,27-0,71) przy użyciu modelu efektów stałych i 0,45 (0,23-0,86) przy użyciu modelu efektów losowych . Badanie Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2), opublikowane w 1992 r., wykazało 24-procentową redukcję śmiertelności przy leczeniu magnezem (P <0,04), potwierdzające korzyści magnezu w zmniejszaniu śmiertelności w zawale mięśnia sercowego i inspirujące wielu klinicystów do popierania programów leczenia magnezem w ich oddziałach opieki wieńcowej. Pacjenci leczeni magnezem w LIMIT-2 doświadczyli o 25 procent mniejszej częstości zastoinowej niewydolności serca na oddziale opieki wieńcowej, co sugeruje, że magnez wywiera swoje korzystne działanie, przynajmniej częściowo, poprzez bezpośrednie działanie ochronne na mięsień sercowy. Biorąc pod uwagę silną moc predykcyjną funkcji lewej komory na przeżycie po zawale serca, można by oczekiwać, że pacjenci leczeni magnezem w badaniu LIMIT-2 mieliby niższą długoterminową śmiertelność. Wydaje się, że ta hipoteza została potwierdzona przez niedawny długoterminowy raport z obserwacji LIMIT-2, wykazujący o 21 procent niższy wskaźnik śmiertelności związanej z chorobą niedokrwienną serca w grupie otrzymującej magnez w okresie obserwacji wynoszącym średnio 2,7 roku. Badacze LIMIT-2 zbadali ostatnio wskaźniki śmiertelności w ciągu pięciu lat obserwacji i nadal dokumentują te same długoterminowe korzyści z podawania magnezu w ostrej fazie zawału. Brak jakiejkolwiek utraty długoterminowej korzyści ze stosowania magnezu w zakresie śmiertelności jest zgodny ze znaczącym działaniem ochronnym mięśnia sercowego osiągniętym w krytycznym okresie reperfuzji mięśnia sercowego.

Wyniki ISIS-4 wydawały się zaprzeczać wynikom powyższych badań. W sumie 58 043 pacjentów zostało włączonych do ISIS-4, 29 009 przypisano magnezowi, a 29 034 grupie kontrolnej. Było 2196 zgonów (7,6 procent) do 35 dni w grupie magnezowej i 2079 zgonów (7,2 procent) w grupie kontrolnej (OR 1,06 [0,99-1,13]) sugerując brak korzyści związanych ze śmiertelnością po podaniu magnezu, a nawet możliwość niewielkiego uszkodzenia. Odkrycia ISIS-4 wywołały znaczne kontrowersje co do powodów, dla których przyniosło to zerowy efekt dla magnezu w zmniejszaniu śmiertelności w przypadku podejrzenia ostrego zawału mięśnia sercowego.

Gdy ISIS-4 zostanie dodany do poprzednich ośmiu badań RCT, model efektów stałych (w dużej mierze oparty na dużej liczebności próby ISIS-4) wskazuje na brak korzystnego wpływu magnezu (OR= 1,02 [0,96-1,09]) podczas gdy model efektów losowych uwzględniający heterogeniczność tych badań sugeruje, że magnez może zmniejszać śmiertelność (OR=0,69[0,47-1,02]). Zatem model efektów losowych sugeruje, że należy szukać możliwych źródeł różnic między ISIS-4 a poprzednimi próbami. Dwie ważne różnice, które wydają się działać wspólnie, aby skierować ISIS 4 w kierunku zerowego efektu magnezu, obejmują:

1. Niski wskaźnik śmiertelności w grupie kontrolnej. Śmiertelność w grupie kontrolnej w ISIS-4 wynosiła tylko 7,2 procent. Było to prawdopodobnie wynikiem połączenia intensywnego stosowania trombolizy (70 procent pacjentów) i leków przeciwpłytkowych (94 procent pacjentów) w połączeniu z rekrutacją pacjentów z samoistnie niskiego ryzyka (tylko 28 procent było w wieku powyżej 70 lat, 17 procent miał wcześniej przebyty zawał mięśnia sercowego, 14 procent miało kliniczną zastoinową niewydolność serca (CHF), a 2 procent miało skurczowe ciśnienie krwi (SBP) <100 mm Hg). Przyrostowe działanie magnezu zmniejszające śmiertelność jest trudne do wykrycia na tle niskiego wskaźnika śmiertelności w grupie kontrolnej. Niezdolność ISIS 4 do wykrycia jakichkolwiek ogólnych korzyści magnezu dotyczy również określonych podgrup, takich jak 17 325 pacjentów, którzy nie otrzymali leków trombolitycznych. ISIS 4 miał mniej niż 60 procent mocy, aby wykryć nawet 10 procentową redukcję obserwowaną w 9,3 procentowej śmiertelności kontrolnej w tej podgrupie. Szczegółowa analiza dotycząca śmiertelności w grupie kontrolnej i efektu leczenia magnezem obserwowanego w badaniach klinicznych opublikowanych przed ISIS-4 pokazuje wyraźnie, że korzyści z terapii magnezem rosną wraz ze wzrostem śmiertelności w grupie kontrolnej. Korzystając z tej zależności, przewidziano, że badania ze wskaźnikiem śmiertelności w grupie kontrolnej wynoszącym około 7 procent nie wykażą żadnych korzyści z terapii magnezem, dokładnie taki wynik zaobserwowano w ISIS-4. Warto zauważyć, że w badaniu LIMIT-2 zaobserwowano śmiertelność w grupie kontrolnej na poziomie 10,3 procent, która została zmniejszona do 7,8 procent w przypadku magnezu. Śmiertelność w grupie kontrolnej ISIS-4 była zatem niższa niż w grupie leczonej magnezem w LIMIT-2.

Ta analiza jest zgodna z wynikami najnowszego badania RCT, które niedawno opublikowali Shechter i współpracownicy. Przydzielono losowo 194 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, których uznano za nieodpowiednich do trombolizy, do grupy kontrolnej (N=98) lub dożylnej dawki magnezu (N=96). Oprócz standardowych przeciwwskazań do leczenia litycznego, przyczyny wykluczenia z trombolizy obejmowały prezentację po sześciu godzinach i / lub wiek powyżej 70 lat.

Shechter i wsp. zgłosili 17 zgonów (17,3 procent) w grupie placebo i 4 zgony (4,2 procent) w grupie magnezu, co odpowiada OR 0,21 (0,07-0,64). Dane dotyczące przyczyn zgonów w tym najnowszym badaniu są zgodne z hipotezą, że magnez pomaga zmniejszyć śmiertelność poprzez bezpośrednie działanie ochronne na mięsień sercowy. W grupie placebo 11 pacjentów zmarło z powodu wstrząsu kardiogennego, 2 z powodu dysocjacji elektromechanicznej, 2 z powodu pęknięcia mięśnia sercowego i 1 z powodu zatrzymania krążenia. Natomiast w grupie magnezowej 1 pacjent zmarł z powodu wstrząsu kardiogennego, 1 z powodu pęknięcia mięśnia sercowego, a 2 z powodu dysocjacji elektromechanicznej. Na szczególną uwagę zasługują wyniki w podgrupie 77 pacjentów w wieku powyżej 70 lat, w grupie, w której spodziewana jest wysoka krótkoterminowa śmiertelność z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego. Rzeczywiście, 10 z 44 starszych pacjentów leczonych placebo zmarło (23 procent), podczas gdy tylko 3 z 33 starszych pacjentów leczonych magnezem zmarło (9 procent, p = 0,09). Ponadto w tej podgrupie szczególnie wysokiego ryzyka częstość występowania zastoinowej niewydolności serca została zmniejszona z 25 procent u pacjentów otrzymujących placebo do 18 procent u pacjentów otrzymujących magnez.

2. Magnez był podawany późno w ISIS-4. Protokół ISIS-4 wymagał, aby terapie ostrej fazy MI, w tym terapia lityczna, były podawane przed randomizacją i rozpoczęciem terapii badanym lekiem (tj. magnez). Dlatego z założenia magnez nie mógł być podawany we „wczesnej” fazie litycznej (np. pierwsza godzina). Chociaż czas od wystąpienia objawów do randomizacji został zarejestrowany w ISIS-4, czas od randomizacji do faktycznego podania magnezu NIE został zarejestrowany. Mediana czasu do randomizacji od początku bólu w klatce piersiowej u wszystkich pacjentów wynosiła 8 godzin; w podgrupie pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia trombolitycznego (30 procent pacjentów w badaniu), mediana czasu do randomizacji od początku bólu w klatce piersiowej była CAŁKOWICIE wydłużona do 12 godzin. Śledczy ISIS-4 nie podali dalszych szczegółów dotyczących rozkładu czasu do randomizacji. Aby odpowiedzieć na te obawy, przeprowadzili retrospektywną ankietę wśród 1000 losowo wybranych pacjentów. To ujawniło, że wśród osób otrzymujących leki trombolityczne tylko około 50 procent otrzymywało magnez w ciągu dwóch godzin po rozpoczęciu leczenia trombolitycznego. LIMIT-2 zrandomizowano pacjentów z medianą 3 godzin od początku bólu w klatce piersiowej, a w badaniu Schechtera 19 pacjentów leczonych nietrombolitycznie średni czas od bólu w klatce piersiowej do rozpoczęcia leczenia wynosił około siedmiu godzin zarówno w grupie leczonej, jak i w grupie placebo (a pełne pięć godzin wcześniej niż w grupie bez trombolizy w ISIS-4) Próby analizy podgrup w ISIS-4 również cierpią z powodu krytycznego braku precyzyjnych informacji na temat faktycznego czasu podania magnezu. Tak więc, chociaż nie zaobserwowano widocznych korzyści ze stosowania magnezu u 23 000 pacjentów zrandomizowanych w ciągu sześciu godzin od wystąpienia bólu w klatce piersiowej lub wśród 17 000, którzy nie otrzymali leczenia trombolitycznego (w tym 9 000 zrandomizowanych w ciągu 12 godzin), ponieważ większość z tych pacjentów otrzymywała magnez kilka godzin po randomizacji nie można mieć pewności, że reperfuzja (wywołana farmakologicznie lub spontaniczna) miała miejsce przy podwyższonym stężeniu magnezu w surowicy w którejkolwiek z podgrup. Próby eksperymentalne mające na celu złagodzenie komórkowego przeciążenia wapniem wykazały, że antagoniści wapnia muszą być podani przed reperfuzją lub w krytycznym oknie trwającym zaledwie kilka minut po reperfuzji, aby zminimalizować dysfunkcję skurczową. Inhibitory przepływu wapnia, takie jak magnez, podane zbyt późno po reperfuzji, wydają się być nieskuteczne.

Te same obserwacje dotyczą podzbioru pacjentów, o których wspominali badacze ISIS-4, którzy zostali losowo przydzieleni w ciągu sześciu godzin od wystąpienia objawów i mieli wysoki wieloczynnikowy wynik rokowania. Wobec braku szczegółowych danych dotyczących czasu podawania magnezu, ze szczególnym uwzględnieniem czasu, jaki upłynął od rozpoczęcia leczenia trombolitycznego, nawet w podgrupach wysokiego ryzyka, wyniki badania ISIS-4 pozostają zgodne z hipotezą, że wczesne podanie magnezu (zwłaszcza przed wystąpieniem reperfuzji) wiąże się ze zmniejszeniem śmiertelności z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego.

Konsekwencją tych obserwacji jest to, że aby zapobiec przeciążeniu miocytów poddanych reperfuzji wapniem, należy podać nasycającą dawkę magnezu przed terapią trombolityczną oraz w okresie, kiedy spontaniczna reperfuzja jest najbardziej prawdopodobna u pacjentów nieotrzymujących leków trombolitycznych. Konstrukcja ISIS-4 nie pozwalała na spełnienie tych warunków. Co więcej, wcześniejsze badania sugerują, że profil niskiego ryzyka, który charakteryzował pacjentów z ISIS-4, prawdopodobnie wykluczałby uzyskanie znacznie dodatkowych korzyści. Wyniki małego badania przedstawione przez Schechtera i wsp. zdecydowanie potwierdzają pogląd, że pacjenci z zawałem mięśnia sercowego wysokiego ryzyka odnoszą korzyści z wczesnego leczenia wlewem magnezu. Jednak ostateczny dowód wymaga większej wielkości próbki zaproponowanej w MAGIC.

NARRACJA PROJEKTOWA:

Badanie było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 6213 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), którym przydzielono dożylny bolus siarczanu magnezu w dawce 2 g podany w ciągu 15 minut, a następnie 17 g siarczanu magnezu we wlewie przez 24 godzin (n=3113) lub odpowiadające placebo (n=3100). Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 30 dni. Podczas randomizacji pacjentów podzielono na straty według ich kwalifikacji do leczenia reperfuzyjnego. Pierwsza warstwa obejmowała pacjentów w wieku 65 lat lub starszych i kwalifikujących się do terapii reperfuzyjnej, a druga warstwa obejmowała pacjentów w każdym wieku, którzy nie kwalifikowali się do terapii reperfuzyjnej. Analizę przeprowadzono według zamiaru leczenia. Po 30 dniach zmarło 475 (15,3%) pacjentów w grupie otrzymującej magnez i 472 (15,2%) w grupie otrzymującej placebo. Nie zaobserwowano żadnych korzyści ani szkód związanych ze stosowaniem magnezu w ośmiu wcześniej określonych analizach podgrup pacjentów oraz w 15 dodatkowych eksploracyjnych analizach podgrup. Po uwzględnieniu czynników wpływających na ryzyko śmiertelności w wieloczynnikowym modelu regresji nie zaobserwowano korzyści ze stosowania magnezu.