관상 동맥의 마그네슘(MAGIC)

배경:

급성 심근 경색(MI) 환자의 관리는 지난 30년 동안 극적으로 개선되었습니다. 일반 관상동맥 치료실 환경의 발전, 베타 차단제 치료, 공격적인 재관류 시도는 모두 급성 심근경색으로 인한 사망률 감소에 기여했습니다. 대규모 무작위 시험에서 아스피린과 함께 공격적인 재관류 전략을 사용하면 급성 심근경색이 의심되는 환자의 사망률을 평균 6.5~7.5%로 줄일 수 있음이 입증되었습니다. 그러나 혈전용해제를 투여받지 않는 환자(11.5~13%)와 혈전용해제를 투여받는 65세 이상 환자(13.5~24%)의 두 가지 특정 하위 그룹에서는 사망률이 여전히 높습니다.

최근에는 마그네슘, 질산염 및 안지오텐신 전환 효소 억제제와 같은 약제를 사용하여 사망률을 더 줄일 수 있는 가능성을 확인하기 위한 추가 보조 약리학적 치료에 관심이 집중되었습니다. 이 중에서 마그네슘이 특히 유망한 것으로 보입니다. 사전 경험이 없는 의사의 손에도 안전하며 미국의 모든 병원에서 쉽게 관리하고 쉽게 구할 수 있습니다. 또한 설명된 고위험 그룹에서 예상되는 이점이 있는 경우 연간 $2,500 미만의 생명을 구하는 데 드는 비정상적으로 비용 효율적인 개입이 될 것입니다.

급성 심근 경색 발병 후 매우 초기에 마그네슘 보충 투여는 마그네슘의 잠재적인 심장 보호 효과를 나타내는 풍부한 데이터에 의해 뒷받침됩니다. 마그네슘은 "자연의 생리학적 칼슘 차단제"로 간주됩니다. 이는 재관류 시 특히 중요한 칼슘 유입을 억제하여 칼슘 과부하로부터 근세포를 보호하기 때문입니다. 허혈 및 재관류의 실험 모델에서, 칼슘 유입을 억제하는 제제는 재관류 이전 또는 재관류 시점에 주어졌을 때 기계적 기능의 허혈 후 회복을 개선했습니다. 한편, 재관류 개시 후 15-20분 후에 이러한 제제를 투여하면 기계적 기능의 개선이 거의 관찰되지 않았다. 감소된 혈청 마그네슘은 또한 관상 동맥 색조의 부적응적 증가와 혈관 수축제에 대한 반응 증가의 원인이 될 수 있습니다.

급성 심근경색의 경우, 혈청 마그네슘 증가가 도움이 될 수 있지만 실제로는 유리 마그네슘이 감소합니다. 이는 가슴 통증이 시작될 때 카테콜라민 유도 지방분해에 의해 유발된 유리 지방산의 급격한 증가로 인해 발생하며, 그 결과 불용성 비누 형태의 마그네슘이 완성됩니다. 따라서 전신 마그네슘은 감소하지 않지만 심장 보호 효과를 발휘할 수 있는 유리 형태의 마그네슘은 감소합니다. 따라서, 이러한 상황에서 보충 마그네슘 투여에 대한 강력한 이론적 근거가 있습니다.

1984년 이후 급성 심근경색에 대한 정맥 마그네슘의 최소 10건의 무작위 통제 시험(RCT)이 보고되었습니다. 메타 분석에서 여러 RCT의 데이터를 통합하고 마그네슘의 치료 효과를 추정하기 위한 몇 가지 통계 모델이 존재합니다. RCT 결과를 적절한 관점에서 보기 위해서는 이러한 모델의 필수 기능을 검토하는 것이 중요합니다. 고정 효과 모델은 RCT가 동종 시험 그룹에서 샘플링된다고 가정합니다. 균질성 가정 하에서 각 RCT는 진정한 치료 효과의 추정치를 제공하며 다양한 RCT의 추정치 간의 차이는 실험 오류(시험 내 가변성)에만 기인합니다. 무작위 효과 모델은 RCT가 이질적이며 치료 효과에 대한 추정치 간의 차이가 실험 오류(시험 내 변동성)와 시험 설계 및 등록된 환자의 특성과 같은 시험 간의 실제 차이로 인한 것이라고 가정합니다. 시험 변동성). 무작위 효과 모델은 RCT 간에 실험적 오류로 설명할 수 없는 이질성이 종종 존재하기 때문에 일반적으로 선호되며, 이 모델은 추정 및 가설 검정에서 이러한 이질성을 고려합니다. 1984-1991년 사이에 발표된 7건의 RCT에 대한 메타 분석은 고정 효과 모델을 사용하여 0.44(0.27-0.71), 랜덤 효과 모델을 사용하여 0.45(0.23-0.86)의 마그네슘 치료 환자의 사망률에 대한 추정 교차비(OR)를 제공했습니다. . 1992년에 발표된 Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial(LIMIT-2)에서는 마그네슘 치료로 사망률이 24% 감소했다고 보고했습니다(P<0.04). 심근경색 사망률 감소에 있어 마그네슘의 이점을 확인하고 많은 임상의들이 관상동맥 치료실에서 마그네슘 치료 프로그램을 옹호하도록 영감을 주었습니다. LIMIT-2에서 마그네슘 치료를 받은 환자는 관상동맥 치료실에서 울혈성 심부전 발생률이 25% 더 낮았습니다. 이는 마그네슘이 심근에 대한 직접적인 보호 작용을 통해 적어도 부분적으로 유익한 효과를 발휘한다는 것을 시사합니다. MI 후 생존에 대한 좌심실 기능의 강력한 예측력을 감안할 때 LIMIT-2에서 마그네슘 치료를 받은 환자는 장기 사망률이 더 낮을 것이라고 예상할 수 있습니다. 이 가설은 LIMIT-2의 최근 장기 추적 보고서에서 마그네슘 그룹의 허혈성 심장 질환 관련 사망률이 평균 2.7년 동안 21% 더 낮다는 것을 보여줌으로써 확인된 것으로 보입니다. LIMIT-2 조사관은 최근 5년 동안의 사망률을 조사했으며 경색의 급성기에 투여된 마그네슘의 동일한 장기적 이점을 계속 문서화했습니다. 장기간에 걸쳐 마그네슘의 사망률 혜택 손실이 없다는 것은 심근 재관류의 중요한 기간 동안 달성된 상당한 심근 보호 효과와 일치합니다.

ISIS-4의 결과는 위의 연구 결과와 모순되는 것처럼 보였다. 총 58,043명의 환자가 ISIS-4에 등록되었으며, 29,009명은 마그네슘에, 29,034명은 대조군에 할당되었습니다. 35일까지 마그네슘군에서 2,196명(7.6%), 대조군에서 2,079명(7.2%)이 사망했습니다(OR 1.06[0.99-1.13]). 마그네슘 투여가 사망률에 도움이 되지 않으며 심지어 약간의 해를 끼칠 가능성도 있음을 시사합니다. ISIS-4의 발견은 의심되는 급성 심근경색 환자의 사망률 감소에 마그네슘에 대한 무효 효과를 생성한 이유에 대해 상당한 논란을 불러일으켰습니다.

ISIS-4가 이전 8개의 RCT에 추가되면 고정 효과 모델(ISIS-4의 큰 샘플 크기에 의해 크게 구동됨)은 마그네슘의 유익한 효과가 없음을 나타냅니다(OR= 1.02[0.96-1.09]). 반면 이러한 시험 간의 이질성을 고려한 무작위 효과 모델은 마그네슘이 사망률을 감소시킬 수 있음을 시사합니다(OR= 0.69[0.47-1.02]). 따라서 무작위 효과 모델은 ISIS-4와 선행 시험 사이의 차이의 가능한 원인을 검색해야 함을 시사합니다. 마그네슘의 무효 효과 쪽으로 ISIS 4를 편향시키기 위해 함께 작용하는 것으로 보이는 두 가지 중요한 차이점은 다음과 같습니다.

1 . 낮은 대조군 사망률. ISIS-4의 대조군 사망률은 7.2%에 불과했습니다. 이것은 아마도 혈전용해제(환자의 70%)와 항혈소판제(환자의 94%)의 광범위한 사용과 본질적으로 저위험 환자(단지 28%만이 70세 이상, 17 퍼센트는 이전에 심근경색 병력이 있었고, 14퍼센트는 임상적 울혈성 심부전(CHF)이 있었고, 2퍼센트는 수축기 혈압(SBP)이 100mmHg 미만이었습니다. 마그네슘의 증분 사망률 감소 효과는 낮은 배경 대조군 사망률에 대해 감지하기 어렵습니다. ISIS 4가 마그네슘의 전반적인 이점을 감지하지 못하는 것은 혈전용해제를 투여받지 않은 17,325명의 환자와 같은 특정 하위 그룹에도 적용됩니다. ISIS 4는 이 하위 그룹에서 9.3%의 대조군 사망률에서 관찰된 10% 감소조차 감지할 수 있는 힘이 60% 미만이었습니다. 대조군의 사망률과 ISIS-4 이전에 발표된 임상 시험에서 관찰된 마그네슘의 치료 효과에 관한 상세한 분석은 대조군 사망률이 증가함에 따라 마그네슘 요법의 이점이 증가한다는 것을 분명히 보여줍니다. 이 관계를 이용하여 대조군 사망률이 약 7%인 임상시험에서는 마그네슘 요법의 이점이 없을 것으로 예측되었으며, 이는 정확히 ISIS-4에서 관찰된 결과입니다. 주목할 점은 LIMIT-2 시험에서 대조군의 사망률이 10.3%인 것으로 관찰되었으며 마그네슘을 투여한 결과 사망률은 7.8%로 감소했습니다. 따라서 ISIS-4 대조군의 사망률은 LIMIT-2에서 마그네슘 치료군보다 낮았습니다.

이 분석은 최근 Shechter와 동료들이 보고한 최신 RCT의 결과와 일치합니다. 그들은 혈전 용해에 부적합한 것으로 간주되는 급성 심근경색 환자 194명을 대조군(N=98) 또는 정맥 마그네슘(N=96)으로 무작위 배정했습니다. 용해 요법에 대한 표준 금기 사항 외에도 혈전 용해제에서 제외되는 이유에는 6시간 후 발현 및/또는 70세 이상의 연령이 포함됩니다.

Shechter 등은 위약군에서 17명(17.3%)의 사망과 0.21(0.07-0.64)의 OR에 해당하는 마그네슘군에서 4명(4.2%)의 사망을 보고했습니다. 마그네슘이 직접적인 심근 보호 효과로 사망률을 줄이는 데 도움이 된다는 가설과 일치하는 것은 이 최신 연구에서 사망 원인에 대한 데이터입니다. 위약군에서 11명의 환자는 심인성 쇼크로, 2명은 전기기계적 해리로, 2명은 심근 파열로, 1명은 심정지로 사망했습니다. 반면 마그네슘군에서는 심인성 쇼크로 1명, 심근 파열로 1명, 전기기계 해리로 2명이 사망했다. 특히 주목할 만한 것은 급성 심근경색으로 인한 단기 사망률이 높을 것으로 예상되는 70세 이상의 환자 77명을 대상으로 한 연구 결과입니다. 실제로, 위약으로 치료받은 44명의 노인 환자 중 10명이 사망한 반면(23%), 마그네슘으로 치료받은 33명의 노인 환자 중 3명만이 사망했습니다(9%, p=0.09). 또한 이 특히 고위험 하위 그룹에서 울혈성 심부전 발생률은 위약 환자의 25%에서 마그네슘 환자의 18%로 감소했습니다.

2. 마그네슘은 ISIS-4 후기에 투여되었습니다. ISIS-4 프로토콜은 무작위 배정 및 연구 약물 요법(즉, 마그네슘). 따라서 설계상 마그네슘은 "초기" 용해 단계(예: 첫 시간). ISIS-4에는 증상 발현부터 무작위배정까지의 시간이 기록되어 있지만, 무작위배정부터 실제 마그네슘 투여까지의 시간은 기록되지 않았다. 모든 환자의 흉통 시작부터 무작위화까지의 평균 시간은 8시간이었습니다. 혈전 용해 요법을 받지 않은 환자의 하위 집합(시험 환자의 30%)에서 흉통 발병 후 무작위 배정까지 걸리는 평균 시간은 12시간으로 상당히 연장되었습니다. ISIS-4 조사관은 무작위화까지의 시간 분포에 대한 자세한 내용을 보고하지 않았습니다. 이러한 우려에 답하기 위해 무작위로 선택된 1,000명의 환자를 대상으로 후향적 조사를 실시했습니다. 이것은 혈전용해제를 받는 사람들 중 약 50%만이 혈전용해제 치료 시작 후 2시간 이내에 마그네슘을 받았다는 것을 보여주었습니다. LIMIT-2 무작위 배정된 환자는 흉통 시작 후 중앙값 3시간이었고 Schechter의 연구 19에서 혈전 용해제 치료를 받지 않은 환자의 경우 흉통에서 치료 시작까지의 평균 시간은 치료군과 위약군 모두에서 약 7시간이었습니다(a ISIS-4에서 혈전되지 않은 그룹보다 5시간 더 빠름) ISIS-4에서 하위 그룹 분석 시도는 또한 마그네슘의 실제 투여 시간에 대한 정확한 정보가 매우 부족하다는 문제를 안고 있습니다. 따라서 흉통이 시작된 지 6시간 이내에 무작위 배정된 23,000명의 환자나 혈전 용해 요법을 받지 않은 17,000명(12시간 이내에 무작위 배정된 9,000명 포함)에서는 마그네슘의 뚜렷한 이점이 보이지 않았지만, 대부분의 환자가 마그네슘을 투여받았기 때문입니다. 무작위화 몇 시간 후, 어떤 하위 그룹에서 상승된 혈청 마그네슘 수치가 있는 상태에서 재관류(약리학적으로 유도되거나 자발적)가 발생했는지 확신할 수 없습니다. 세포 칼슘 과부하를 개선하기 위한 실험적 시도는 칼슘 길항제가 수축 기능 장애를 최소화하기 위해 재관류 전 또는 재관류 후 단 몇 분의 중요한 창 동안 투여되어야 함을 보여주었습니다. 재관류 후 너무 늦게 투여된 마그네슘과 같은 칼슘 플럭스 억제제는 효과가 없는 것으로 보입니다.

동일한 관찰은 ISIS-4 조사관이 암시한 증상 발병 6시간 이내에 무작위 배정되고 높은 다변량 예후 점수를 가진 환자의 하위 집합과 관련이 있습니다. 마그네슘 투여 시기에 대한 세부 사항이 없는 상황에서, 특히 혈전 용해 요법 시작부터 경과 시간을 언급하며, 고위험 하위 그룹에서도 ISIS-4 연구 결과는 마그네슘의 조기 투여가 (특히 재관류가 발생하기 전) 급성 심근 경색으로 인한 사망률 감소와 관련이 있습니다.

이러한 관찰의 의미는 재관류된 근세포의 칼슘 과부하를 방지하기 위해 혈전용해제 치료 전과 혈전용해제를 투여받지 않은 환자에서 자발적인 재관류가 발생할 가능성이 가장 높은 기간 동안 마그네슘 부하 용량을 투여해야 한다는 것입니다. ISIS-4의 설계는 이러한 조건이 충족되는 것을 허용하지 않았습니다. 또한, 이전 연구에서는 ISIS-4 환자를 특징짓는 낮은 위험 프로필이 훨씬 더 많은 추가 혜택을 얻지 못할 가능성이 있음을 시사합니다. Schechter 등이 보고한 소규모 실험의 결과는 고위험 심근경색 환자가 마그네슘 주입을 통한 조기 치료가 도움이 된다는 견해를 강력하게 뒷받침합니다. 그러나 확실한 증명을 위해서는 MAGIC에서 제안된 더 큰 샘플 크기가 필요합니다.

디자인 내러티브:

이 연구는 6213명의 급성 ST 상승 심근경색증(STEMI) 환자를 대상으로 한 무작위, 이중 맹검 시험으로, 15분 동안 2g의 황산마그네슘 정맥주사를 할당받은 후 24시간 동안 17g의 황산마그네슘을 주입했습니다. 시간(n=3113), 또는 일치하는 위약(n=3100). 1차 종료점은 30일 모든 원인으로 인한 사망이었다. 무작위 배정에서 환자는 재관류 요법에 대한 적격성에 따라 계층화되었습니다. 첫 번째 계층에는 65세 이상이며 재관류 요법을 받을 수 있는 환자가 포함되었고, 두 번째 계층에는 재관류 요법이 적합하지 않은 모든 연령의 환자가 포함되었습니다. 분석은 치료 의도(intention-to-treat)에 의해 이루어졌다. 30일에 마그네슘 그룹에서 475명(15.3%), 위약 그룹에서 472명(15.2%)의 환자가 사망했습니다. 8개의 미리 지정된 환자 하위 그룹 분석과 15개의 추가 탐색적 하위 그룹 분석에서 마그네슘의 이점이나 위해가 관찰되지 않았습니다. 다변량 회귀 모델에서 사망 위험에 영향을 미치는 것으로 나타난 요인을 조정한 후 마그네슘의 이점은 관찰되지 않았습니다.