Magnesium i koronararter (MAGIC)

BAGGRUND:

Behandlingen af ​​patienter med akut myokardieinfarkt (MI) er forbedret dramatisk i løbet af de sidste tre årtier. Fremskridt i det generelle koronarafdelingsmiljø, behandling med betablokkere og aggressive forsøg på reperfusion har alle bidraget til en reduktion i dødeligheden af ​​akut MI. Store randomiserede forsøg har vist, at aggressive reperfusionsstrategier i forbindelse med aspirin kan reducere dødeligheden hos patienter med mistanke om akut MI til et gennemsnit på 6,5 til 7,5 procent. Dødeligheden forbliver dog høj i to særlige undergrupper af patienter: dem, der ikke får trombolyse (11,5 til 13 procent) eller dem over 65 år, der får trombolytika (13,5 til 24 procent).

For nylig er opmærksomheden rettet mod yderligere supplerende farmakologisk behandling med midler som magnesium, nitrater og angiotensin-konverterende enzymhæmmere for at bestemme deres potentiale for yderligere at reducere dødeligheden. Af disse ser magnesium ud til at være særligt lovende. Det er sikkert, selv i hænderne på læger, der ikke har nogen tidligere erfaring med det, og det er let at administrere og let tilgængeligt på ethvert hospital i USA. Yderligere, hvis det har den forventede fordel i de beskrevne højrisikogrupper, ville det blive en usædvanlig omkostningseffektiv intervention, der koster mindre end $2.500 pr. sparet liv.

Supplerende administration af magnesium meget tidligt efter begyndelsen af ​​akut myokardieinfarkt understøttes af rigelige data, der indikerer potentielle kardiobeskyttende virkninger af magnesium. Magnesium anses for at være "naturens fysiologiske calciumblokker." Dette er fordi det beskytter myocytter mod calciumoverbelastning ved at hæmme calciumtilstrømning, hvilket er særligt vigtigt på tidspunktet for reperfusion. I eksperimentelle modeller for iskæmi og reperfusion forbedrede midler, der hæmmer calciumtilstrømning, postiskæmisk genvinding af mekanisk funktion, når de blev givet før eller på tidspunktet for reperfusion. På den anden side blev der observeret ringe forbedring i mekanisk funktion, hvis sådanne midler blev givet 15-20 minutter efter begyndelsen af ​​reperfusion. Reduceret serummagnesium kan også være ansvarlig for en utilpasset stigning i koronar tonus og en øget respons på vasokonstriktorer.

I forbindelse med akut myokardieinfarkt, hvor øget serummagnesium kan være gavnligt, er der faktisk et fald i frit magnesium. Dette sker på grund af en kraftig stigning i frie fedtsyrer forårsaget af katekolamin-induceret lipolyse ved begyndelsen af ​​brystsmerter, hvilket resulterer i en færdiggørelse af magnesium i form af uopløselige sæber. Selvom det samlede magnesium i kroppen ikke falder, aftager magnesium tilgængeligt i en fri form, der er i stand til at udøve en kardiobeskyttende effekt. Derfor er der en stærk teoretisk begrundelse for supplerende magnesiumadministration i denne indstilling.

Siden 1984 er der rapporteret mindst 10 randomiserede kontrolforsøg (RCT'er) af intravenøst ​​magnesium til akut MI. Der findes adskillige statistiske modeller til at samle data fra flere RCT'er i en meta-analyse og estimere behandlingseffekten af ​​magnesium. Det er vigtigt at gennemgå de væsentlige funktioner i disse modeller for at placere RCT-resultaterne i det rigtige perspektiv. Modellen med faste effekter antager, at RCT'erne udtages fra en homogen gruppe af forsøg. Under homogenitetsantagelsen giver hver RCT et estimat af den sande behandlingseffekt, og forskelle mellem estimaterne fra de forskellige RCT'er skyldes kun eksperimentel fejl (indenfor forsøget variabilitet). Modellen med tilfældige effekter antager, at RCT'erne er heterogene, og at forskelle mellem deres estimater af behandlingseffekten skyldes både eksperimentel fejl (variabilitet inden for forsøget) og reelle forskelle mellem forsøgene, såsom forsøgsdesign og karakteristika for de indskrevne patienter (mellem- prøvevariabilitet). Modellen med tilfældige effekter foretrækkes generelt, da heterogenitet, der ikke kan forklares ved eksperimentel fejl, ofte eksisterer blandt RCT'erne, og denne model tager en sådan heterogenitet i betragtning ved estimering og hypotesetestning. Metaanalyser af de syv RCT'er publiceret mellem 1984-199l gav en estimeret odds ratio (OR) for dødeligheden af ​​magnesiumbehandlede patienter på 0,44 (0,27-0,71) ved brug af fixed effects-modellen og 0,45 (0,23-0,86) ved brug af random effects-modellen . Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2), offentliggjort i 1992, rapporterede en 24 procent reduktion i dødeligheden med magnesiumbehandling (P<0,04), bekræfter fordelen ved magnesium i at reducere dødeligheden i MI og inspirerer mange klinikere til at gå ind for magnesiumbehandlingsprogrammer i deres koronarafdelinger. De magnesiumbehandlede patienter i LIMIT-2 oplevede en 25 procent lavere forekomst af kongestiv hjerteinsufficiens i koronarafdelingen, hvilket tyder på, at magnesium udøver sine gavnlige virkninger, i det mindste delvist, via en direkte beskyttende virkning på myokardiet. I betragtning af den kraftige forudsigelsesevne af venstre ventrikelfunktion på overlevelse efter MI ville man forvente, at magnesiumbehandlede patienter i LIMIT-2 ville have en lavere langtidsdødelighed. Denne hypotese ser ud til at være blevet bekræftet af den nylige langsigtede opfølgningsrapport fra LIMIT-2, der viser en 21 procent lavere dødelighed relateret til iskæmisk hjertesygdom i magnesiumgruppen over en medianopfølgning på 2,7 år. LIMIT-2-forskerne har for nylig undersøgt dødeligheden over en femårig opfølgning og fortsætter med at dokumentere den samme langsigtede fordel ved magnesium administreret i den akutte fase af infarkt. Fraværet af ethvert tab af mortalitetsfordelen ved magnesium på lang sigt er i overensstemmelse med en signifikant myokardiebeskyttende effekt opnået under den kritiske periode med myokardie-reperfusion.

Resultaterne af ISIS-4 så ud til at modsige resultaterne af ovenstående undersøgelser. I alt 58.043 patienter blev indskrevet i ISIS-4, 29.009 blev tildelt magnesium og 29.034 til kontrol. Der var 2.196 dødsfald (7,6 procent) efter 35 dage i magnesiumgruppen og 2.079 dødsfald (7,2 procent) i kontrolgruppen (ELLER 1,06[0,99-1,13]) tyder ikke på nogen dødelighedsfordel ved magnesiumadministration og endda muligheden for mindre skade. Resultaterne af ISIS-4 har udløst betydelig kontrovers om årsagerne til, at det gav en nuleffekt for magnesium til at reducere dødeligheden ved mistanke om akut MI.

Når ISIS-4 føjes til de foregående otte RCT'er, indikerer modellen med faste effekter (drevet stærkt af den store prøvestørrelse af ISIS-4) ingen gavnlig effekt af magnesium (OR= 1,02 [0,96-1,09]) mens modellen med tilfældige virkninger, der tager højde for heterogeniteten blandt disse forsøg, antyder, at magnesium kan reducere dødeligheden (OR= 0,69[0,47-1,02]). Tilfældige effektmodellen antyder således, at man skal søge efter mulige kilder til forskelle mellem ISIS-4 og de foregående forsøg. To vigtige forskelle, der ser ud til at virke i forening for at påvirke ISIS 4 mod en nul-effekt af magnesium omfatter:

1 . En lav kontrolgruppedødelighed. Kontrolgruppens dødelighed i ISIS-4 var kun 7,2 procent. Dette var sandsynligvis resultatet af kombinationen af ​​omfattende brug af trombolyse (70 procent af patienterne) og trombocythæmmende midler (94 procent af patienterne) kombineret med indskrivningen af ​​iboende lavrisikopatienter (kun 28 procent var over 70 år, 17 år) procent havde en historie med en tidligere MI, 14 procent havde klinisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), og 2 procent havde systolisk blodtryk (SBP) <100 mm Hg). Inkrementelle dødelighedsreducerende virkninger af magnesium er vanskelige at påvise mod en lav baggrundskontroldødelighed. ISIS 4's manglende evne til at opdage nogen generel fordel ved magnesium gælder også for specifikke undergrupper, såsom de 17.325 patienter, der ikke fik trombolytika. ISIS 4 havde mindre end 60 procent magt til at opdage selv en 10 procent reduktion observeret i 9,3 procent kontroldødelighed i denne undergruppe. En detaljeret analyse af dødeligheden i kontrolgruppen og behandlingseffekten af ​​magnesium observeret i de kliniske forsøg publiceret før ISIS-4 viser tydeligt, at fordelen ved magnesiumterapi stiger i takt med, at kontrolgruppens dødelighed stiger. Ved at bruge dette forhold blev det forudsagt, at forsøg med en kontrolgruppedødelighed på omkring 7 procent ikke ville vise nogen fordel ved magnesiumterapi, netop resultatet observeret i ISIS-4. Bemærk at LIMIT-2-forsøget observerede en kontrolgruppedødelighed på 10,3 procent, der blev reduceret til 7,8 procent med magnesium. ISIS-4 kontrolgruppens dødelighed var således under den for den magnesiumbehandlede gruppe i LIMIT-2.

Denne analyse er i overensstemmelse med resultaterne af den seneste RCT, der for nylig er rapporteret af Shechter og kolleger. De randomiserede 194 patienter med akut MI anset for uegnede til trombolyse til kontrol (N=98) eller intravenøst ​​magnesium (N=96). Ud over standardkontraindikationerne til lytisk terapi inkluderede årsagerne til udelukkelse fra trombolyse enten præsentation efter seks timer og/eller alder over 70 år.

Shechter et al rapporterede 17 dødsfald (17,3 procent) i placebogruppen og 4 dødsfald (4,2 procent) i magnesiumgruppen svarende til en OR på 0,21 (0,07-0,64). I overensstemmelse med hypotesen om, at magnesium hjælper med at reducere dødeligheden ved en direkte myokardiebeskyttende effekt, er dataene om dødsårsagerne i denne seneste undersøgelse. I placebogruppen døde 11 patienter af kardiogent shock, 2 af elektromekanisk dissociation, 2 af myokardieruptur og 1 af hjertestop. I modsætning hertil døde 1 patient i magnesiumgruppen af ​​kardiogent shock, 1 af myokardieruptur og 2 af elektromekanisk dissociation. Særligt bemærkelsesværdige er resultaterne i undergruppen af ​​77 patienter over 70 år, en gruppe, der forventes at have en høj korttidsdødelighed af akut MI. Faktisk døde 10 af de 44 ældre patienter behandlet med placebo (23 procent), mens kun 3 af de 33 ældre patienter behandlet med magnesium døde (9 procent, p=0,09). Også i denne særligt højrisiko-undergruppe blev forekomsten af ​​kongestiv hjertesvigt reduceret fra 25 procent hos placebopatienterne til 18 procent hos magnesiumpatienterne.

2. Magnesium blev administreret sent i ISIS-4. ISIS-4-protokollen krævede, at akutfasebehandlinger for MI, inklusive lytisk terapi, blev administreret før randomisering og påbegyndelse af studiemedicinsk behandling (dvs. magnesium). Ved design kunne magnesium derfor ikke administreres i den "tidlige" lytiske fase (f.eks. første time). Selvom tiden fra indtræden af ​​symptomer til randomisering blev registreret i ISIS-4, blev tiden fra randomisering til faktisk administration af magnesium IKKE registreret. Mediantiden til randomisering fra begyndelsen af ​​brystsmerter for alle patienter var 8 timer; i undergruppen af ​​patienter, der ikke modtog trombolytisk behandling (30 procent af forsøgspatienterne), var mediantiden til randomisering fra begyndelsen af ​​brystsmerter RIGTIG forlænget efter 12 timer. Ingen yderligere detaljer om fordelingen af ​​tid til randomisering er blevet rapporteret af ISIS-4-efterforskerne. I et forsøg på at besvare disse bekymringer gennemførte de en retrospektiv undersøgelse af 1.000 tilfældigt udvalgte patienter. Dette afslørede, at blandt dem, der fik trombolytika, kun omkring 50 procent modtog magnesium inden for to timer efter starten af ​​trombolytisk behandling. LIMIT-2 randomiserede patienter en median på 3 timer fra begyndelsen af ​​brystsmerter, og i Schechters undersøgelse 19 af ikke-trombolytisk behandlede patienter var den gennemsnitlige tid fra brystsmerter til påbegyndelse af behandling omkring syv timer i både behandlings- og placebogruppen (a hele fem timer tidligere end i den ikke-tromboliserede gruppe i ISIS-4) Forsøg på subgruppeanalyser i ISIS-4 lider også af en kritisk mangel på præcis information om det faktiske tidspunkt for administration af magnesium. Selvom der således ikke blev set nogen tilsyneladende fordele ved magnesium hos de 23.000 patienter randomiseret inden for seks timer efter debut af brystsmerter, eller blandt de 17.000, der ikke modtog trombolytisk behandling (herunder 9.000 randomiseret inden for 12 timer), da de fleste af disse patienter fik magnesium flere timer efter randomisering kan man ikke være sikker på, at reperfusion (farmakologisk induceret eller spontan) fandt sted i nærvær af et forhøjet serummagnesiumniveau i nogen undergruppe. Eksperimentelle forsøg rettet mod at forbedre cellulær calciumoverbelastning har vist, at calciumantagonister skal administreres før reperfusion eller under et kritisk vindue på kun få minutter efter reperfusion for at minimere kontraktil dysfunktion. Calciumfluxhæmmere, såsom magnesium, administreret for sent efter reperfusion synes at være ineffektive.

De samme observationer vedrører den undergruppe af patienter, der hentydes til af ISIS-4-forskerne, som blev randomiseret inden for seks timer efter symptomernes begyndelse og havde en høj multivariat prognosescore. I mangel af detaljer om tidspunktet for administration af magnesium, med særlig henvisning til den forløbne tid fra begyndelsen af ​​trombolytisk behandling, selv i højrisiko-undergrupper, forbliver resultaterne af ISIS-4-undersøgelsen forenelige med hypotesen om, at tidlig administration af magnesium (især før reperfusion forekommer) er forbundet med en reduktion i dødeligheden ved akut myokardieinfarkt.

Implikationerne af disse observationer er, at for at forhindre calciumoverbelastning af reperfunderede myocytter, bør en ladningsdosis af magnesium indgives før trombolytisk behandling og i den periode, hvor spontan reperfusion er mest sandsynligt hos patienter, der ikke får trombolytika. Designet af ISIS-4 tillod ikke, at disse betingelser blev opfyldt. Yderligere tyder tidligere undersøgelser på, at den lave risikoprofil, der karakteriserede ISIS-4-patienterne, sandsynligvis ville have udelukket opnåelse af meget yderligere fordele. Resultaterne af det lille forsøg rapporteret af Schechter et al. understøtter stærkt synspunktet om, at højrisiko MI-patienter har gavn af tidlig behandling med magnesiuminfusion. Men endeligt bevis kræver den større stikprøvestørrelse, der foreslås i MAGIC.

DESIGN FORTÆLLING:

Studiet var et randomiseret, dobbelt-blindt forsøg med 6213 patienter med akut ST-elevation myokardieinfarkt (STEMI), som blev tildelt en 2 g intravenøs bolus af magnesiumsulfat administreret over 15 minutter, efterfulgt af en 17 g infusion af magnesiumsulfat over 24. timer (n=3113), eller matchende placebo (n=3100). Det primære endepunkt var 30-dages mortalitet af alle årsager. Ved randomisering blev patienter stratificeret efter deres berettigelse til reperfusionsterapi. Det første stratum inkluderede patienter i alderen 65 år eller ældre og egnede til reperfusionsterapi, og det andet stratum inkluderede patienter i alle aldre, som ikke var egnede til reperfusionsterapi. Analyse var ved intention-to-treat. Efter 30 dage var 475 (15,3%) patienter i magnesiumgruppen og 472 (15,2%) i placebogruppen døde. Ingen fordel eller skade ved magnesium blev observeret i otte forudspecificerede undergruppeanalyser af patienter og i 15 yderligere eksplorative undergruppeanalyser. Efter justering for faktorer, der er vist at påvirke dødelighedsrisikoen i en multivariat regressionsmodel, blev der ikke observeret nogen fordel ved magnesium.