Magnesio en Coronarias (MAGIC)

FONDO:

El manejo de pacientes con infarto agudo de miocardio (IM) ha mejorado dramáticamente en las últimas tres décadas. Los avances en el entorno general de la unidad de cuidados coronarios, el tratamiento con bloqueadores beta y los intentos agresivos de reperfusión han contribuido a una reducción de la mortalidad por infarto de miocardio agudo. Grandes ensayos aleatorizados han demostrado que las estrategias de reperfusión agresivas junto con la aspirina pueden reducir la mortalidad en pacientes con sospecha de infarto de miocardio agudo a un promedio de 6,5 a 7,5 por ciento. Sin embargo, la tasa de mortalidad sigue siendo alta en dos subgrupos particulares de pacientes: los que no reciben trombólisis (11,5 a 13 por ciento) o los mayores de 65 años que sí reciben trombolíticos (13,5 a 24 por ciento).

Recientemente, la atención se ha centrado en el tratamiento farmacológico adyuvante adicional con agentes como magnesio, nitratos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina para determinar su potencial para reducir aún más la mortalidad. De estos, el magnesio parece ser particularmente prometedor. Es seguro, incluso en manos de médicos que no tienen experiencia previa con él y es fácil de administrar y está disponible en cualquier hospital de los Estados Unidos. Además, si tiene el beneficio esperado en los grupos de alto riesgo descritos, se convertiría en una intervención inusualmente rentable, con un costo de menos de $2500 por año de vida salvado.

La administración suplementaria de magnesio muy pronto después del inicio del infarto agudo de miocardio está respaldada por abundantes datos que indican los posibles efectos cardioprotectores del magnesio. El magnesio se considera que es el "bloqueador de calcio fisiológico de la naturaleza". Esto se debe a que protege a los miocitos contra la sobrecarga de calcio al inhibir la entrada de calcio, lo cual es particularmente importante en el momento de la reperfusión. En modelos experimentales de isquemia y reperfusión, los agentes que inhiben la entrada de calcio mejoraron la recuperación posisquémica de la función mecánica cuando se administraron antes o en el momento de la reperfusión. Por otro lado, se observó poca mejora en la función mecánica si tales agentes se administraron 15 a 20 minutos después del inicio de la reperfusión. El magnesio sérico reducido también puede ser responsable de un aumento desadaptativo en el tono coronario y una mayor respuesta a los vasoconstrictores.

En el contexto de un infarto agudo de miocardio, cuando el aumento de magnesio sérico podría ser beneficioso, en realidad hay una disminución del magnesio libre. Esto se produce debido a un fuerte aumento de los ácidos grasos libres provocado por la lipólisis inducida por catecolaminas al inicio del dolor de pecho, que da como resultado una completación de magnesio en forma de jabones insolubles. Por lo tanto, aunque el magnesio corporal total no disminuye, el magnesio disponible en forma libre que es capaz de ejercer un efecto cardioprotector disminuye. Por lo tanto, existe una sólida justificación teórica para la administración de suplementos de magnesio en este contexto.

Desde 1984, se informaron al menos 10 ensayos controlados aleatorios (ECA) de magnesio intravenoso para el IM agudo. Existen varios modelos estadísticos para agrupar los datos de múltiples ECA en un metanálisis y estimar el efecto del tratamiento con magnesio. Es importante revisar las características esenciales de estos modelos para ubicar los hallazgos del RCT en la perspectiva adecuada. El modelo de efectos fijos supone que los ECA se muestrean de un grupo homogéneo de ensayos. Según el supuesto de homogeneidad, cada ECA proporciona una estimación del verdadero efecto del tratamiento y las diferencias entre las estimaciones de los diversos ECA se deben únicamente al error experimental (variabilidad dentro del ensayo). El modelo de efectos aleatorios supone que los ECA son heterogéneos y que las diferencias entre sus estimaciones del efecto del tratamiento se deben tanto al error experimental (variabilidad dentro del ensayo) como a diferencias reales entre los ensayos, como el diseño del ensayo y las características de los pacientes incluidos (entre- variabilidad del ensayo). En general, se prefiere el modelo de efectos aleatorios, ya que a menudo existe heterogeneidad que no puede explicarse por un error experimental entre los ECA, y este modelo tiene en cuenta dicha heterogeneidad en la estimación y la prueba de hipótesis. Los metanálisis de los siete ECA publicados entre 1984 y 1991 proporcionaron una razón de probabilidad (OR) estimada para la mortalidad de los pacientes tratados con magnesio de 0,44 (0,27-0,71) con el modelo de efectos fijos y 0,45 (0,23-0,86) con el modelo de efectos aleatorios . El ensayo de intervención de magnesio intravenoso de Leicester (LIMIT-2), publicado en 1992, informó una reducción del 24 por ciento en la mortalidad con el tratamiento con magnesio (P <0.04), confirmando el beneficio del magnesio en la reducción de la mortalidad en el infarto de miocardio e inspirando a muchos médicos a recomendar programas de tratamiento con magnesio en sus unidades de cuidados coronarios. Los pacientes tratados con magnesio en LIMIT-2 experimentaron una incidencia 25 % menor de insuficiencia cardíaca congestiva en la unidad de cuidados coronarios, lo que sugiere que el magnesio ejerce sus efectos beneficiosos, al menos en parte, a través de una acción protectora directa sobre el miocardio. Dado el potente poder predictivo de la función ventricular izquierda sobre la supervivencia después de un infarto de miocardio, uno podría anticipar que los pacientes tratados con magnesio en LIMIT-2 tendrían una mortalidad a largo plazo más baja. Esta hipótesis parece haber sido confirmada por el reciente informe de seguimiento a largo plazo de LIMIT-2 que muestra una tasa 21 % menor de mortalidad relacionada con la cardiopatía isquémica en el grupo de magnesio durante una mediana de seguimiento de 2,7 años. Los investigadores de LIMIT-2 examinaron recientemente las tasas de mortalidad durante un seguimiento de cinco años y continúan documentando el mismo beneficio a largo plazo del magnesio administrado en la fase aguda del infarto. La ausencia de cualquier pérdida del beneficio de mortalidad del magnesio a largo plazo es consistente con un efecto protector miocárdico significativo logrado durante el período crítico de reperfusión miocárdica.

Los resultados de ISIS-4 parecían contradecir los resultados de los estudios anteriores. Se inscribió un total de 58 043 pacientes en ISIS-4, 29 009 asignados al magnesio y 29 034 al control. Hubo 2196 muertes (7,6 por ciento) a los 35 días en el grupo de magnesio y 2079 muertes (7,2 por ciento) en el grupo de control (OR 1,06 [0,99-1,13]) lo que sugiere que la administración de magnesio no tiene ningún beneficio sobre la mortalidad e incluso la posibilidad de un daño leve. Los hallazgos de ISIS-4 han generado una controversia considerable sobre las razones por las que produjo un efecto nulo para el magnesio en la reducción de la mortalidad en la sospecha de infarto agudo de miocardio.

Cuando se agrega ISIS-4 a los ocho ECA anteriores, el modelo de efectos fijos (impulsado en gran medida por el gran tamaño de la muestra de ISIS-4) no indica ningún efecto beneficioso del magnesio (OR= 1,02 [0,96-1,09]) mientras que el modelo de efectos aleatorios que tiene en cuenta la heterogeneidad entre estos ensayos sugiere que el magnesio puede reducir la mortalidad (OR= 0,69[0,47-1,02]). Por lo tanto, el modelo de efectos aleatorios sugiere que se deben buscar posibles fuentes de diferencias entre ISIS-4 y los ensayos anteriores. Dos diferencias importantes que parecen estar actuando en conjunto para sesgar a ISIS 4 hacia un efecto nulo del magnesio incluyen:

1 . Una baja tasa de mortalidad del grupo de control. La mortalidad del grupo de control en ISIS-4 fue solo del 7,2 por ciento. Esto probablemente fue el resultado de la combinación del uso extensivo de trombólisis (70 por ciento de los pacientes) y agentes antiplaquetarios (94 por ciento de los pacientes) combinado con la inscripción de pacientes de bajo riesgo intrínseco (solo el 28 por ciento tenía más de 70 años de edad, 17 por ciento tenía antecedentes de infarto de miocardio previo, el 14 por ciento tenía insuficiencia cardíaca congestiva clínica (ICC) y el 2 por ciento tenía presión arterial sistólica (PAS) <100 mm Hg). Los efectos reductores de la mortalidad incremental del magnesio son difíciles de detectar frente a una tasa de mortalidad de control de fondo baja. La incapacidad de ISIS 4 para detectar cualquier beneficio general del magnesio también se aplica a subgrupos específicos, como los 17 325 pacientes que no recibieron trombolíticos. ISIS 4 tenía menos del 60 por ciento de potencia para detectar incluso una reducción del 10 por ciento observada en el 9,3 por ciento de mortalidad de control en este subgrupo. Un análisis detallado que relaciona la tasa de mortalidad en el grupo de control y el efecto del tratamiento con magnesio observado en los ensayos clínicos publicados antes de ISIS-4 muestra claramente que el beneficio de la terapia con magnesio aumenta a medida que aumenta la mortalidad del grupo de control. Usando esta relación, se predijo que los ensayos con una tasa de mortalidad del grupo de control de alrededor del 7 por ciento no mostrarían ningún beneficio de la terapia con magnesio, precisamente el resultado observado en ISIS-4. Es de destacar que el ensayo LIMIT-2 observó una mortalidad del grupo de control del 10,3 por ciento que se redujo al 7,8 por ciento con magnesio. La mortalidad del grupo de control de ISIS-4 fue por lo tanto inferior a la del grupo tratado con magnesio en LIMIT-2.

Este análisis es consistente con los resultados del último ECA informado recientemente por Shechter y colegas. Asignaron al azar a 194 pacientes con infarto agudo de miocardio considerado inadecuado para la trombólisis para control (N=98) o magnesio intravenoso (N=96). Además de las contraindicaciones estándar para la terapia lítica, las razones para la exclusión de la trombólisis incluyeron la presentación después de las seis horas y/o la edad mayor de 70 años.

Shechter et al informaron 17 muertes (17,3 por ciento) en el grupo de placebo y 4 muertes (4,2 por ciento) en el grupo de magnesio correspondiente a un OR de 0,21 (0,07-0,64). De acuerdo con la hipótesis de que el magnesio ayuda a reducir la mortalidad por un efecto protector miocárdico directo son los datos sobre las causas de muerte en este último estudio. En el grupo placebo, 11 pacientes fallecieron por shock cardiogénico, 2 por disociación electromecánica, 2 por ruptura miocárdica y 1 por paro cardíaco. En cambio, en el grupo magnesio 1 paciente falleció por shock cardiogénico, 1 por rotura miocárdica y 2 por disociación electromecánica. Particularmente dignos de mención son los hallazgos en el subconjunto de 77 pacientes mayores de 70 años, un grupo que se espera que tenga una alta mortalidad a corto plazo por infarto de miocardio agudo. De hecho, 10 de los 44 pacientes ancianos tratados con placebo murieron (23 %) mientras que solo 3 de los 33 pacientes ancianos tratados con magnesio fallecieron (9 %, p=0,09). Además, en este subgrupo de riesgo especialmente alto, la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva se redujo del 25 % en los pacientes que recibieron placebo al 18 % en los pacientes que recibieron magnesio.

2. El magnesio se administró tarde en ISIS-4. El protocolo ISIS-4 requería que los tratamientos de fase aguda para el IM, incluida la terapia lítica, se administraran antes de la aleatorización y el inicio de la terapia con el fármaco del estudio (es decir, magnesio). Por diseño, por lo tanto, el magnesio no podía administrarse en la fase lítica "temprana" (p. primera hora). Aunque el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la aleatorización se registró en ISIS-4, NO se registró el tiempo desde la aleatorización hasta la administración real de magnesio. La mediana de tiempo hasta la aleatorización desde el inicio del dolor torácico para todos los pacientes fue de 8 horas; en el subgrupo de pacientes que no recibieron terapia trombolítica (30 por ciento de los pacientes del ensayo), la mediana de tiempo hasta la aleatorización desde el inicio del dolor torácico fue BASTANTE prolongada a las 12 horas. Los investigadores de ISIS-4 no informaron más detalles sobre la distribución del tiempo hasta la aleatorización. En un esfuerzo por responder a estas inquietudes, realizaron una encuesta retrospectiva de 1000 pacientes seleccionados al azar. Esto reveló que entre los que recibieron trombolíticos, solo alrededor del 50 por ciento recibieron magnesio dentro de las dos horas posteriores al inicio de la terapia trombolítica. LIMIT-2 asignó al azar a los pacientes una mediana de 3 horas desde el inicio del dolor torácico, y en el estudio de Schechter 19 de pacientes tratados con no trombolíticos, el tiempo promedio desde el dolor torácico hasta el inicio del tratamiento fue de aproximadamente siete horas en los grupos de tratamiento y placebo (un completo cinco horas antes que en el grupo no trombolizado en ISIS-4) Los intentos de análisis de subgrupos en ISIS-4 también sufren de una falta crítica de información precisa sobre el tiempo real de administración de magnesio. Por lo tanto, aunque no se observó ningún beneficio aparente del magnesio en los 23 000 pacientes asignados al azar dentro de las seis horas posteriores al inicio del dolor torácico, o entre los 17 000 que no recibieron terapia trombolítica (incluidos 9000 asignados al azar dentro de las 12 horas), dado que la mayoría de estos pacientes recibieron magnesio varias horas después de la aleatorización, no se puede estar seguro de que la reperfusión (inducida farmacológicamente o espontánea) haya tenido lugar en presencia de un nivel elevado de magnesio sérico en cualquier subgrupo. Los intentos experimentales destinados a mejorar la sobrecarga de calcio celular han demostrado que los antagonistas del calcio deben administrarse antes de la reperfusión o durante una ventana crítica de solo unos minutos después de la reperfusión para minimizar la disfunción contráctil. Los inhibidores del flujo de calcio, como el magnesio, administrados demasiado tarde después de la reperfusión parecen ser ineficaces.

Las mismas observaciones se refieren al subconjunto de pacientes aludidos por los investigadores de ISIS-4 que fueron aleatorizados dentro de las seis horas posteriores al inicio de los síntomas y tenían una puntuación de pronóstico multivariable alta. A falta de detalles sobre el momento de la administración de magnesio, con especial referencia al tiempo transcurrido desde el inicio de la terapia trombolítica, incluso en subgrupos de alto riesgo, los hallazgos del estudio ISIS-4 siguen siendo compatibles con la hipótesis de que la administración temprana de magnesio (particularmente antes de que ocurra la reperfusión) se asocia con una reducción de la mortalidad por infarto agudo de miocardio.

Las implicaciones de estas observaciones son que, para prevenir la sobrecarga de calcio de los miocitos reperfundidos, se debe administrar una dosis de carga de magnesio antes de la terapia trombolítica y durante el período en que es más probable que ocurra la reperfusión espontánea en pacientes que no reciben trombolíticos. El diseño de ISIS-4 no permitió que se cumplieran estas condiciones. Además, estudios previos sugieren que el perfil de bajo riesgo que caracterizó a los pacientes con ISIS-4 probablemente habría impedido obtener muchos beneficios adicionales. Los resultados del pequeño ensayo informado por Schechter et al respaldan firmemente la opinión de que los pacientes con infarto de miocardio de alto riesgo se benefician del tratamiento temprano con infusión de magnesio. Sin embargo, la prueba definitiva requiere el tamaño de muestra más grande propuesto en MAGIC.

NARRATIVA DE DISEÑO:

El estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego en 6213 pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) a los que se les asignó un bolo intravenoso de 2 g de sulfato de magnesio administrado durante 15 minutos, seguido de una infusión de 17 g de sulfato de magnesio durante 24 horas (n=3113), o placebo equivalente (n=3100). El criterio principal de valoración fue la mortalidad por todas las causas a los 30 días. En la aleatorización, los pacientes se estratificaron según su elegibilidad para la terapia de reperfusión. El primer estrato incluía pacientes de 65 años o más y elegibles para la terapia de reperfusión, y el segundo estrato incluía pacientes de cualquier edad que no eran elegibles para la terapia de reperfusión. El análisis fue por intención de tratar. A los 30 días, 475 (15,3 %) pacientes del grupo de magnesio y 472 (15,2 %) del grupo de placebo habían muerto. No se observó ningún beneficio o daño del magnesio en ocho análisis de subgrupos preespecificados de pacientes y en 15 análisis de subgrupos exploratorios adicionales. Después de ajustar los factores que demostraron afectar el riesgo de mortalidad en un modelo de regresión multivariable, no se observó ningún beneficio del magnesio.