Magnesio nelle coronarie (MAGIC)

SFONDO:

La gestione dei pazienti con infarto miocardico acuto (MI) è migliorata notevolmente negli ultimi tre decenni. I progressi nell'ambiente dell'unità di cura coronarica generale, il trattamento con beta-bloccanti e i tentativi aggressivi di riperfusione hanno tutti contribuito a una riduzione della mortalità per infarto miocardico acuto. Grandi studi randomizzati hanno dimostrato che strategie di riperfusione aggressive in combinazione con l'aspirina possono ridurre la mortalità nei pazienti con sospetto IM acuto a una media del 6,5-7,5%. Tuttavia, il tasso di mortalità rimane elevato in due particolari sottogruppi di pazienti: quelli che non ricevono trombolisi (dall'11,5 al 13%) o quelli di età superiore ai 65 anni che ricevono trombolitici (dal 13,5 al 24%).

Recentemente, l'attenzione si è rivolta a ulteriori trattamenti farmacologici aggiuntivi con agenti come magnesio, nitrati e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina per determinare il loro potenziale per ridurre ulteriormente la mortalità. Di questi, il magnesio sembra essere particolarmente promettente. È sicuro, anche nelle mani di medici che non hanno precedenti esperienze con esso ed è facilmente somministrabile e prontamente disponibile in qualsiasi ospedale negli Stati Uniti. Inoltre, se ha il beneficio atteso nei gruppi ad alto rischio descritti, diventerebbe un intervento insolitamente conveniente, con un costo inferiore a $ 2.500 per anno di vita salvata.

La somministrazione supplementare di magnesio molto presto dopo l'insorgenza di infarto miocardico acuto è supportata da abbondanti dati che indicano potenziali effetti cardioprotettivi del magnesio. Il magnesio è considerato "il calcio bloccante fisiologico della natura". Questo perché protegge i miociti dal sovraccarico di calcio inibendo l'afflusso di calcio che è particolarmente importante al momento della riperfusione. In modelli sperimentali di ischemia e riperfusione, gli agenti che inibiscono l'afflusso di calcio hanno migliorato il recupero post-ischemico della funzione meccanica quando somministrati prima o al momento della riperfusione. D'altra parte, è stato osservato uno scarso miglioramento della funzione meccanica se tali agenti venivano somministrati 15-20 minuti dopo l'inizio della riperfusione. La riduzione del magnesio sierico può anche essere responsabile di un aumento maladattivo del tono coronarico e di una maggiore risposta ai vasocostrittori.

Nel contesto dell'infarto miocardico acuto, quando l'aumento del magnesio sierico potrebbe essere benefico, in realtà c'è un calo del magnesio libero. Ciò avviene a causa di un forte aumento degli acidi grassi liberi determinato dalla lipolisi indotta dalle catecolamine all'inizio del dolore toracico, che si traduce in un completamento del magnesio sotto forma di saponi insolubili. Pertanto, sebbene il magnesio corporeo totale non diminuisca, diminuisce il magnesio disponibile in forma libera in grado di esercitare un effetto cardioprotettivo. Quindi, c'è una forte motivazione teorica per la somministrazione supplementare di magnesio in questo contesto.

Dal 1984, sono stati segnalati almeno 10 studi di controllo randomizzati (RCT) di magnesio per via endovenosa per IM acuto. Esistono diversi modelli statistici per riunire i dati di più RCT in una meta-analisi e stimare l'effetto del trattamento del magnesio. È importante rivedere le caratteristiche essenziali di questi modelli al fine di collocare i risultati dell'RCT nella giusta prospettiva. Il modello a effetti fissi presuppone che gli RCT siano campionati da un gruppo omogeneo di prove. Sotto l'ipotesi di omogeneità, ogni RCT fornisce una stima del vero effetto del trattamento e le differenze tra le stime dei vari RCT sono dovute solo all'errore sperimentale (variabilità all'interno dello studio). Il modello degli effetti casuali presuppone che gli RCT siano eterogenei e che le differenze tra le loro stime dell'effetto del trattamento siano dovute sia a errori sperimentali (variabilità all'interno dello studio) sia a differenze reali tra gli studi come il disegno dello studio e le caratteristiche dei pazienti arruolati (tra- variabilità di prova). Il modello degli effetti casuali è generalmente preferito poiché tra gli RCT esiste spesso un'eterogeneità che non può essere spiegata dall'errore sperimentale e questo modello tiene conto di tale eterogeneità nella stima e nella verifica delle ipotesi. Le meta-analisi dei sette RCT pubblicati tra il 1984 e il 1991 hanno fornito un odds ratio (OR) stimato per la mortalità dei pazienti trattati con magnesio di 0,44 (0,27-0,71) utilizzando il modello a effetti fissi e 0,45 (0,23-0,86) utilizzando il modello a effetti casuali . Il Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2), pubblicato nel 1992, ha riportato una riduzione del 24% della mortalità con il trattamento con magnesio (P<0,04), confermando il beneficio del magnesio nella riduzione della mortalità nell'IM e ispirando molti medici a sostenere programmi di trattamento del magnesio nelle loro unità di cura coronarica. I pazienti trattati con magnesio nello studio LIMIT-2 hanno sperimentato un'incidenza inferiore del 25% di insufficienza cardiaca congestizia nell'unità coronarica, suggerendo che il magnesio eserciti i suoi effetti benefici, almeno in parte, attraverso un'azione protettiva diretta sul miocardio. Dato il potente potere predittivo della funzione ventricolare sinistra sulla sopravvivenza dopo l'infarto del miocardio, si potrebbe prevedere che i pazienti trattati con magnesio nello studio LIMIT-2 avrebbero una mortalità a lungo termine inferiore. Questa ipotesi sembra essere stata confermata dal recente rapporto di follow-up a lungo termine di LIMIT-2 che mostra un tasso inferiore del 21% di mortalità correlata a cardiopatia ischemica nel gruppo trattato con magnesio su un follow-up mediano di 2,7 anni. I ricercatori di LIMIT-2 hanno recentemente esaminato i tassi di mortalità in un follow-up di cinque anni e continuano a documentare lo stesso beneficio a lungo termine del magnesio somministrato nella fase acuta dell'infarto. L'assenza di qualsiasi perdita del beneficio in termini di mortalità del magnesio a lungo termine è coerente con un significativo effetto protettivo miocardico ottenuto durante il periodo critico della riperfusione miocardica.

I risultati di ISIS-4 sembravano contraddire i risultati degli studi di cui sopra. Un totale di 58.043 pazienti sono stati arruolati in ISIS-4, 29.009 assegnati al magnesio e 29.034 al controllo. Ci sono stati 2.196 decessi (7,6%) entro 35 giorni nel gruppo magnesio e 2.079 decessi (7,2%) nel gruppo di controllo (OR 1,06 [0,99-1,13]) suggerendo nessun vantaggio in termini di mortalità della somministrazione di magnesio e persino la possibilità di un lieve danno. I risultati di ISIS-4 hanno innescato notevoli controversie sui motivi per cui ha prodotto un effetto nullo per il magnesio nel ridurre la mortalità nel sospetto di infarto miocardico acuto.

Quando l'ISIS-4 viene aggiunto agli otto RCT precedenti, il modello a effetti fissi (guidato pesantemente dall'ampia dimensione del campione di ISIS-4) non indica alcun effetto benefico del magnesio (OR= 1,02 [0,96-1,09]) mentre il modello a effetti casuali che tiene conto dell'eterogeneità tra questi studi suggerisce che il magnesio può ridurre la mortalità (OR= 0,69[0,47-1,02]). Pertanto, il modello degli effetti casuali suggerisce che si debba cercare possibili fonti di differenze tra ISIS-4 e le prove precedenti. Due importanti differenze che sembrano agire di concerto per influenzare l'ISIS 4 verso un effetto nullo del magnesio includono:

1 . Un basso tasso di mortalità del gruppo di controllo. La mortalità del gruppo di controllo nell'ISIS-4 era solo del 7,2%. Questo è stato probabilmente il risultato della combinazione di un uso estensivo di trombolisi (70% dei pazienti) e agenti antipiastrinici (94% dei pazienti) combinato con l'arruolamento di pazienti intrinsecamente a basso rischio (solo il 28% aveva più di 70 anni, 17 il 10% aveva una storia di infarto del miocardio precedente, il 14% aveva un'insufficienza cardiaca congestizia clinica (CHF) e il 2% aveva una pressione arteriosa sistolica (SBP) <100 mm Hg). Gli effetti di riduzione della mortalità incrementale del magnesio sono difficili da rilevare rispetto a un basso tasso di mortalità di controllo di base. L'incapacità di ISIS 4 di rilevare qualsiasi beneficio complessivo del magnesio si applica anche a sottogruppi specifici come i 17.325 pazienti che non hanno ricevuto trombolitici. ISIS 4 aveva meno del 60% di potenza per rilevare anche una riduzione del 10% osservata nella mortalità di controllo del 9,3% in questo sottogruppo. Un'analisi dettagliata relativa al tasso di mortalità nel gruppo di controllo e all'effetto del trattamento del magnesio osservato negli studi clinici pubblicati prima dell'ISIS-4 mostra chiaramente che il beneficio della terapia con magnesio aumenta all'aumentare della mortalità del gruppo di controllo. Utilizzando questa relazione, è stato previsto che gli studi con un tasso di mortalità del gruppo di controllo di circa il 7% non avrebbero mostrato alcun beneficio dalla terapia con magnesio, esattamente il risultato osservato nell'ISIS-4. Da notare che lo studio LIMIT-2 ha osservato una mortalità del gruppo di controllo del 10,3%, che è stata ridotta al 7,8% con il magnesio. La mortalità del gruppo di controllo ISIS-4 era quindi inferiore a quella del gruppo trattato con magnesio in LIMIT-2.

Questa analisi è coerente con i risultati dell'ultimo RCT recentemente riportato da Shechter e colleghi. Hanno randomizzato 194 pazienti con infarto del miocardio acuto considerati non idonei per la trombolisi al controllo (N=98) o al magnesio per via endovenosa (N=96). Oltre alle controindicazioni standard alla terapia litica, i motivi di esclusione dalla trombolisi includevano la presentazione dopo sei ore e/o l'età superiore a 70 anni.

Shechter et al hanno riportato 17 decessi (17,3%) nel gruppo placebo e 4 decessi (4,2%) nel gruppo magnesio corrispondenti a un OR di 0,21 (0,07-0,64). Coerenti con l'ipotesi che il magnesio aiuti a ridurre la mortalità mediante un effetto protettivo diretto del miocardio sono i dati sulle cause di morte in questo ultimo studio. Nel gruppo placebo, 11 pazienti sono deceduti per shock cardiogeno, 2 per dissociazione elettromeccanica, 2 per rottura del miocardio e 1 per arresto cardiaco. Al contrario, nel gruppo magnesio 1 paziente è morto per shock cardiogeno, 1 per rottura miocardica e 2 per dissociazione elettromeccanica. Particolarmente degni di nota sono i risultati nel sottogruppo di 77 pazienti di età superiore ai 70 anni, un gruppo che prevedeva un'elevata mortalità a breve termine per IM acuto. Infatti, 10 dei 44 pazienti anziani trattati con placebo sono deceduti (23%) mentre solo 3 dei 33 pazienti anziani trattati con magnesio sono deceduti (9%, p=0,09). Inoltre, in questo sottogruppo a rischio particolarmente elevato, l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia è stata ridotta dal 25% nei pazienti trattati con placebo al 18% nei pazienti trattati con magnesio.

2. Il magnesio è stato somministrato in ritardo nell'ISIS-4. Il protocollo ISIS-4 richiedeva che i trattamenti della fase acuta per l'infarto del miocardio, inclusa la terapia litica, fossero somministrati prima della randomizzazione e dell'inizio della terapia farmacologica in studio (ad es. magnesio). In base alla progettazione, quindi, il magnesio non può essere somministrato nella fase litica "precoce" (ad es. prima ora). Sebbene il tempo dall'insorgenza dei sintomi alla randomizzazione sia stato registrato in ISIS-4, il tempo dalla randomizzazione all'effettiva somministrazione di magnesio NON è stato registrato. Il tempo mediano alla randomizzazione dall'insorgenza del dolore toracico per tutti i pazienti è stato di 8 ore; nel sottogruppo di pazienti che non hanno ricevuto terapia trombolitica (30% dei pazienti dello studio) il tempo mediano alla randomizzazione dall'insorgenza del dolore toracico è stato ABBASTANZA prolungato a 12 ore. Non sono stati riportati ulteriori dettagli sulla distribuzione del tempo alla randomizzazione dagli investigatori dell'ISIS-4. Nel tentativo di rispondere a queste preoccupazioni, hanno condotto un'indagine retrospettiva su 1.000 pazienti selezionati a caso. Ciò ha rivelato che tra coloro che ricevevano trombolitici solo il 50% circa riceveva magnesio entro le due ore successive all'inizio della terapia trombolitica. LIMIT-2 pazienti randomizzati una mediana di 3 ore dall'inizio del dolore toracico, e nello studio di Schechter 19 di pazienti non trattati con trombolitici, il tempo medio dal dolore toracico all'inizio del trattamento era di circa sette ore sia nel gruppo di trattamento che in quello placebo (una ben cinque ore prima rispetto al gruppo non trombolizzato nell'ISIS-4) Anche i tentativi di analisi dei sottogruppi nell'ISIS-4 risentono di una mancanza critica di informazioni precise sul tempo effettivo di somministrazione del magnesio. Pertanto, sebbene non sia stato osservato alcun beneficio apparente del magnesio nei 23.000 pazienti randomizzati entro sei ore dall'insorgenza del dolore toracico, o tra i 17.000 che non hanno ricevuto terapia trombolitica (inclusi 9.000 randomizzati entro 12 ore), poiché la maggior parte di questi pazienti ha ricevuto magnesio diverse ore dopo la randomizzazione, non si può essere sicuri che la riperfusione (indotta farmacologicamente o spontanea) abbia avuto luogo in presenza di un aumento del livello sierico di magnesio in qualsiasi sottogruppo. Tentativi sperimentali volti a migliorare il sovraccarico di calcio cellulare hanno dimostrato che i calcio-antagonisti devono essere somministrati prima della riperfusione o durante una finestra critica di pochi minuti dopo la riperfusione per minimizzare la disfunzione contrattile. Gli inibitori del flusso di calcio, come il magnesio, somministrati troppo tardi dopo la riperfusione sembrano essere inefficaci.

Le stesse osservazioni riguardano il sottogruppo di pazienti a cui alludevano gli investigatori ISIS-4 che sono stati randomizzati entro sei ore dall'insorgenza dei sintomi e avevano un punteggio di prognosi multivariato elevato. In assenza di dettagli sui tempi di somministrazione del magnesio, con particolare riferimento al tempo trascorso dall'inizio della terapia trombolitica, anche nei sottogruppi ad alto rischio, i risultati dello studio ISIS-4 rimangono compatibili con l'ipotesi che la somministrazione precoce di magnesio (in particolare prima che si verifichi la riperfusione) è associato a una riduzione della mortalità per infarto miocardico acuto.

Le implicazioni di queste osservazioni sono che, per prevenire il sovraccarico di calcio dei miociti riperfusi, una dose di carico di magnesio dovrebbe essere somministrata prima della terapia trombolitica e durante il periodo in cui è più probabile che si verifichi una riperfusione spontanea nei pazienti che non ricevono trombolitici. Il progetto di ISIS-4 non ha permesso di soddisfare queste condizioni. Inoltre, studi precedenti suggeriscono che il basso profilo di rischio che caratterizzava i pazienti con ISIS-4 avrebbe probabilmente precluso l'ottenimento di molti benefici aggiuntivi. I risultati del piccolo studio riportato da Schechter et al supportano fortemente l'opinione secondo cui i pazienti ad alto rischio di infarto del miocardio beneficiano di un trattamento precoce con l'infusione di magnesio. Tuttavia, la prova definitiva richiede la dimensione del campione più ampia proposta in MAGIC.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

Lo studio è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco condotto su 6213 pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) a cui è stato assegnato un bolo endovenoso di 2 g di solfato di magnesio somministrato in 15 minuti, seguito da un'infusione di 17 g di solfato di magnesio in 24 ore (n=3113) o placebo corrispondente (n=3100). L'endpoint primario era la mortalità per tutte le cause a 30 giorni. Alla randomizzazione, i pazienti sono stati stratificati in base alla loro idoneità alla terapia di riperfusione. Il primo strato comprendeva pazienti di età pari o superiore a 65 anni idonei alla terapia di riperfusione, mentre il secondo strato includeva pazienti di qualsiasi età non idonei alla terapia di riperfusione. L'analisi era per intenzione di trattare. A 30 giorni, 475 (15,3%) pazienti nel gruppo magnesio e 472 (15,2%) nel gruppo placebo erano deceduti.. Nessun beneficio o danno del magnesio è stato osservato in otto analisi di sottogruppi prespecificate di pazienti e in altre 15 analisi esplorative di sottogruppi. Dopo l'aggiustamento per i fattori che hanno dimostrato di influenzare il rischio di mortalità in un modello di regressione multivariata, non è stato osservato alcun beneficio del magnesio.