Magnesium in coronaries (MAGIC)

TAUSTA:

Akuutin sydäninfarktin (MI) potilaiden hoito on parantunut dramaattisesti viimeisen kolmen vuosikymmenen aikana. Edistyminen yleisen sepelvaltimoiden hoitoyksikön ympäristössä, hoito beetasalpaajilla ja aggressiiviset reperfuusioyritykset ovat kaikki vaikuttaneet akuutin sydäninfarktin aiheuttaman kuolleisuuden vähenemiseen. Suuret satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet, että aggressiiviset reperfuusiostrategiat yhdessä aspiriinin kanssa voivat vähentää kuolleisuutta potilailla, joilla epäillään akuuttia sydäninfarktia, keskimäärin 6,5–7,5 prosenttiin. Kuolleisuus on kuitenkin edelleen korkea kahdessa erityisessä potilasryhmässä: niillä, jotka eivät saa trombolyysiä (11,5–13 prosenttia) tai yli 65-vuotiailla, jotka saavat trombolyyttisiä lääkkeitä (13,5–24 prosenttia).

Viime aikoina huomiota on kiinnitetty lisähoitoon lääkeaineilla, kuten magnesiumilla, nitraateilla ja angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjillä, jotta voidaan määrittää niiden potentiaali vähentää kuolleisuutta edelleen. Näistä magnesium vaikuttaa erityisen lupaavalta. Se on turvallista jopa sellaisten lääkäreiden käsissä, joilla ei ole aiempaa kokemusta siitä, ja se on helppo annostella ja helposti saatavilla kaikissa Yhdysvaltojen sairaaloissa. Lisäksi, jos sillä on odotettu hyöty kuvatuissa korkean riskin ryhmissä, siitä tulisi epätavallisen kustannustehokas toimenpide, joka maksaa alle 2 500 dollaria pelastettua henkeä kohden.

Magnesiumin lisäantamista hyvin varhain akuutin sydäninfarktin alkamisen jälkeen tukevat runsaat tiedot, jotka viittaavat magnesiumin mahdollisiin sydäntä suojaaviin vaikutuksiin. Magnesiumia pidetään "luonnon fysiologisena kalsiumin salpaajana". Tämä johtuu siitä, että se suojaa myosyyttejä kalsiumin ylikuormitukselta estämällä kalsiumin sisäänvirtausta, mikä on erityisen tärkeää reperfuusion aikana. Iskemian ja reperfuusion kokeellisissa malleissa kalsiumin sisäänvirtausta estävät aineet paransivat mekaanisen toiminnan iskemian jälkeistä palautumista, kun niitä annettiin ennen reperfuusiota tai sen aikana. Toisaalta mekaanisen toiminnan vähäistä paranemista havaittiin, jos tällaisia ​​aineita annettiin 15-20 minuuttia reperfuusion alkamisen jälkeen. Vähentynyt seerumin magnesium saattaa myös olla vastuussa sepelvaltimon toonisuuden huonontumisesta ja lisääntyneestä vasteesta verisuonia supistaville aineille.

Akuutin sydäninfarktin yhteydessä, kun seerumin magnesiumin lisääntyminen saattaa olla hyödyllistä, vapaan magnesiumin määrä itse asiassa vähenee. Tämä johtuu vapaiden rasvahappojen jyrkästä noususta, jonka aiheuttaa katekoliamiinin aiheuttama lipolyysi rintakipujen alkaessa, mikä johtaa magnesiumin täydentymiseen liukenemattomien saippuoiden muodossa. Näin ollen vaikka kehon kokonaismagnesium ei vähene, vapaassa muodossa saatavilla oleva magnesium, joka kykenee saamaan aikaan sydäntä suojaavan vaikutuksen, vähenee. Tästä syystä magnesiumin lisäannostelulle tässä ympäristössä on vahva teoreettinen peruste.

Vuodesta 1984 lähtien on raportoitu vähintään 10 satunnaistettua kontrollitutkimusta (RCT) suonensisäisellä magnesiumilla akuutin sydäninfarktin hoitoon. On olemassa useita tilastollisia malleja useiden RCT:iden tietojen yhdistämiseksi meta-analyysissä ja magnesiumin hoitovaikutuksen arvioimiseksi. On tärkeää tarkastella näiden mallien olennaisia ​​piirteitä, jotta RCT-havainnot voidaan sijoittaa oikeaan perspektiiviin. Kiinteiden vaikutusten mallissa oletetaan, että RCT:t on otettu homogeenisesta tutkimusryhmästä. Homogeenisuusoletuksen mukaan kukin RCT antaa arvion todellisesta hoitovaikutuksesta, ja eri RCT:iden arvioiden väliset erot johtuvat vain kokeellisesta virheestä (tutkimuksen sisäinen vaihtelu). Satunnaisvaikutusten mallissa oletetaan, että RCT:t ovat heterogeenisiä ja että erot niiden arvioiden välillä hoitovaikutuksesta johtuvat sekä kokeellisesta virheestä (tutkimuksen sisäinen vaihtelu) että todellisista eroista kokeiden välillä, kuten tutkimuksen suunnittelussa ja tutkimukseen osallistuneiden potilaiden ominaisuuksissa ( kokeilun vaihtelu). Satunnaisvaikutusten mallia suositaan yleisesti, koska RCT:iden joukossa on usein heterogeenisyyttä, jota ei voida selittää kokeellisella virheellä, ja tämä malli ottaa tällaisen heterogeenisyyden huomioon arvioinnissa ja hypoteesien testauksessa. Seitsemän vuosina 1984-1991 julkaistut RCT:n meta-analyysit antoivat arvioiduksi todennäköisyyssuhteeksi (OR) magnesiumilla hoidettujen potilaiden kuolleisuuden osalta 0,44 (0,27-0,71) kiinteiden vaikutusten mallilla ja 0,45 (0,23-0,86) satunnaisvaikutusmallilla. . Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2), joka julkaistiin vuonna 1992, raportoi kuolleisuuden vähenemisestä 24 prosenttia magnesiumhoidolla (P<0,04). vahvistaa magnesiumin hyödyn MI-kuolleisuuden vähentämisessä ja inspiroi monia kliinikkoja kannattamaan magnesiumhoito-ohjelmia sepelvaltimoiden hoitoyksiköissään. Magnesiumilla hoidetuilla potilailla LIMIT-2:ssa havaittiin 25 prosenttia pienempi sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus sepelvaltimon hoitoyksikössä, mikä viittaa siihen, että magnesium vaikuttaa ainakin osittain suoraan sydänlihakseen kohdistuvan suojaavan vaikutuksen kautta. Kun otetaan huomioon vasemman kammion toiminnan voimakas ennustevoima eloonjäämiseen MI:n jälkeen, voitaisiin olettaa, että magnesiumilla hoidetuilla potilailla LIMIT-2:ssa olisi pienempi pitkän aikavälin kuolleisuus. Tämä hypoteesi näyttää vahvistuneen äskettäin LIMIT-2:n pitkäaikaisesta seurantaraportista, joka osoittaa 21 prosenttia alhaisemman iskeemisen sydänsairauden kuolleisuuden magnesiumryhmässä 2,7 vuoden seurannan mediaanin aikana. LIMIT-2-tutkijat ovat äskettäin tutkineet kuolleisuuslukuja viiden vuoden seurannan aikana ja dokumentoivat edelleen saman pitkän aikavälin hyödyn, joka on saatu infarktin akuutissa vaiheessa annetusta magnesiumista. Magnesiumin kuolleisuushyödyn menettämisen puuttuminen pitkällä aikavälillä on yhdenmukainen sydänlihaksen reperfuusion kriittisen ajanjakson aikana saavutetun merkittävän sydänlihaksen suojaavan vaikutuksen kanssa.

ISIS-4:n tulokset näyttivät olevan ristiriidassa yllä olevien tutkimusten tulosten kanssa. ISIS-4:ssä oli yhteensä 58 043 potilasta, 29 009 magnesiumia ja 29 034 kontrollia. Magnesiumiryhmässä kuoli 2 196 (7,6 prosenttia) 35 päivän jälkeen ja kontrolliryhmässä 2 079 kuolemaa (7,2 prosenttia) (OR 1,06 [0,99-1,13]). viittaa siihen, että magnesiumin antamisella ei ole kuolleisuutta ja jopa vähäisen haitan mahdollisuus. ISIS-4:n löydöt ovat herättäneet huomattavaa kiistaa syistä, miksi se tuotti nollavaikutuksen magnesiumille kuolleisuuden vähentämisessä epäillyn akuutin sydäninfarktin yhteydessä.

Kun ISIS-4 lisätään edeltäviin kahdeksaan RCT:hen, kiinteiden vaikutusten malli (johon vaikuttaa voimakkaasti ISIS-4:n suuri otoskoko) osoittaa, että magnesiumilla ei ole myönteistä vaikutusta (OR= 1,02 [0,96-1,09]) kun taas satunnaisvaikutusten malli, joka ottaa huomioon näiden kokeiden heterogeenisyyden, viittaa siihen, että magnesium voi vähentää kuolleisuutta (OR= 0,69[0,47-1,02]). Näin ollen satunnaisvaikutusten malli viittaa siihen, että on etsittävä mahdollisia lähteitä eroille ISIS-4:n ja aiempien kokeiden välillä. Kaksi tärkeää eroa, jotka näyttävät toimivan yhdessä ja painottavat ISIS 4:ää kohti magnesiumin nollavaikutusta, ovat:

1 . Matala kontrolliryhmän kuolleisuus. Kontrolliryhmän kuolleisuus ISIS-4:ssä oli vain 7,2 prosenttia. Tämä johtui luultavasti trombolyysin (70 prosenttia potilaista) ja verihiutaleiden torjunta-aineiden (94 prosenttia potilaista) yhdistelmästä sekä luontaisesti alhaisen riskin potilaiden ottamisesta mukaan (vain 28 prosenttia oli yli 70-vuotiaita, 17 prosentilla oli aiempi sydäninfarkti, 14 prosentilla oli kliininen sydämen vajaatoiminta (CHF) ja 2 prosentilla systolinen verenpaine (SBP) <100 mmHg. Magnesiumin inkrementaalista kuolleisuutta vähentäviä vaikutuksia on vaikea havaita matalaa taustakontrollikuolleisuutta vastaan. ISIS 4:n kyvyttömyys havaita magnesiumin yleishyötyä koskee myös tiettyjä alaryhmiä, kuten 17 325 potilasta, jotka eivät saaneet trombolyyttisiä lääkkeitä. ISIS 4:llä oli alle 60 prosentin teho havaita jopa 10 prosentin väheneminen kontrollikuolleisuuden 9,3 prosentissa tässä alaryhmässä. Yksityiskohtainen analyysi verrokkiryhmän kuolleisuudesta ja magnesiumin hoitovaikutuksesta, joka havaittiin kliinisissä kokeissa ennen ISIS-4:ää, osoittaa selvästi, että magnesiumhoidon hyöty kasvaa kontrolliryhmän kuolleisuuden kasvaessa. Tätä suhdetta käyttämällä ennustettiin, että kokeet, joissa kontrolliryhmän kuolleisuus oli noin 7 prosenttia, eivät osoittaisi mitään hyötyä magnesiumhoidosta, juuri ISIS-4:ssä havaittu tulos. Huomionarvoista on, että LIMIT-2-tutkimuksessa havaittiin kontrolliryhmän 10,3 prosentin kuolleisuus, joka väheni 7,8 prosenttiin magnesiumin avulla. ISIS-4-vertailuryhmän kuolleisuus oli siten alle magnesiumilla käsitellyn ryhmän LIMIT-2:ssa.

Tämä analyysi on yhdenmukainen Shechterin ja kollegoiden hiljattain raportoimien uusimpien RCT-tulosten kanssa. He satunnaistivat 194 potilasta, joilla oli akuutti sydäninfarkti, jota pidettiin sopimattomina trombolyysiin hallintaan (N=98) tai suonensisäiseen magnesiumiin (N=96). Lyyttisen hoidon tavanomaisten vasta-aiheiden lisäksi syitä trombolyysin ulkopuolelle jättämiselle olivat joko kuuden tunnin kuluttua esiintyminen ja/tai yli 70 vuoden ikä.

Shechter ym. raportoivat 17 kuolemasta (17,3 prosenttia) lumeryhmässä ja 4 kuolemasta (4,2 prosenttia) magnesiumryhmässä, mikä vastaa OR:ta 0,21 (0,07-0,64). Tämän viimeisimmän tutkimuksen tiedot kuolinsyistä ovat yhdenmukaisia ​​sen hypoteesin kanssa, että magnesium auttaa vähentämään kuolleisuutta suoralla sydänlihasta suojaavalla vaikutuksella. Lumeryhmässä 11 potilasta kuoli kardiogeeniseen shokkiin, 2 sähkömekaaniseen dissosiaatioon, 2 sydänlihaksen repeämään ja 1 sydämenpysähdykseen. Sitä vastoin magnesiumryhmässä 1 potilas kuoli kardiogeeniseen shokkiin, 1 sydänlihaksen repeämään ja 2 sähkömekaaniseen dissosiaatioon. Erityisen huomionarvoisia ovat löydökset 77 yli 70-vuotiaan potilaan alajoukosta, ryhmällä, jolla odotetaan olevan korkea lyhytaikainen kuolleisuus akuuttiin sydäninfarktiin. Itse asiassa 10 lumelääkehoitoa saaneesta 44 iäkkäästä potilaasta kuoli (23 prosenttia), kun taas vain 3 33:sta magnesiumia saaneesta iäkkäästä potilaasta kuoli (9 prosenttia, p=0,09). Myös tässä erityisen suuren riskin alaryhmässä kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus pieneni lumepotilaiden 25 prosentista 18 prosenttiin magnesiumpotilailla.

2. Magnesiumia annettiin myöhään ISIS-4:ssä. ISIS-4-protokolla edellytti, että sydäninfarktin akuutin vaiheen hoidot, mukaan lukien lyyttinen hoito, annettiin ennen satunnaistamista ja tutkimuslääkehoidon aloittamista (ts. magnesium). Magnesiumia ei siksi voitu antaa "varhaisessa" lyyttisessä vaiheessa (esim. ensimmäinen tunti). Vaikka aika oireiden alkamisesta satunnaistukseen kirjattiin ISIS-4:ään, aikaa satunnaistamisesta varsinaiseen magnesiumin antamiseen EI kirjattu. Mediaaniaika satunnaistukseen rintakivun alkamisesta oli kaikilla potilailla 8 tuntia; potilaiden alaryhmässä, jotka eivät saaneet trombolyyttistä hoitoa (30 prosenttia tutkimuspotilaista), satunnaistamisen mediaaniaika rintakivun alkamisesta oli PITTYMÄ 12 tunnin kohdalla. ISIS-4:n tutkijat eivät ole raportoineet tarkempia yksityiskohtia satunnaistamisen ajan jakautumisesta. Yrittääkseen vastata näihin huolenaiheisiin he suorittivat retrospektiivisen tutkimuksen 1000 satunnaisesti valitulle potilaalle. Tämä paljasti, että trombolyyttisiä lääkkeitä saaneista vain noin 50 prosenttia sai magnesiumia kahden tunnin kuluessa trombolyyttisen hoidon aloittamisesta. LIMIT-2 satunnaistettiin potilaat keskimäärin 3 tunnin kuluttua rintakivun alkamisesta, ja Schechterin tutkimuksessa 19 ei-trombolyyttihoitoa saaneilla potilailla keskimääräinen aika rintakipusta hoidon aloittamiseen oli noin seitsemän tuntia sekä hoito- että lumeryhmässä (a. täydet viisi tuntia aikaisemmin kuin ISIS-4:n ei-trombolisoidussa ryhmässä) Alaryhmäanalyysiyritykset ISIS-4:ssä kärsivät myös kriittisestä tarkan tiedon puutteesta magnesiumin todellisesta antoajasta. Näin ollen vaikka magnesiumista ei havaittu ilmeistä hyötyä 23 000 potilaalla, jotka satunnaistettiin kuuden tunnin sisällä rintakivun alkamisesta, tai 17 000 potilaalla, jotka eivät saaneet trombolyyttistä hoitoa (mukaan lukien 9 000 satunnaistettua 12 tunnin sisällä), koska suurin osa näistä potilaista sai magnesiumia. useita tunteja satunnaistamisen jälkeen ei voida olla varmoja siitä, että reperfuusio (farmakologisesti aiheutettu tai spontaani) tapahtui kohonneen seerumin magnesiumtason läsnä ollessa missään alaryhmässä. Kokeelliset yritykset, joiden tarkoituksena on lievittää solujen kalsiumin ylikuormitusta, ovat osoittaneet, että kalsiumantagonistit on annettava ennen reperfuusiota tai vain muutaman minuutin kriittisen ikkunan aikana reperfuusion jälkeen supistumishäiriön minimoimiseksi. Liian myöhään reperfuusion jälkeen annetut kalsiumvirtauksen estäjät, kuten magnesium, näyttävät olevan tehottomia.

Samat havainnot koskevat potilaiden alajoukkoa, johon ISIS-4-tutkijat viittasivat ja jotka satunnaistettiin kuuden tunnin sisällä oireiden alkamisesta ja joilla oli korkea monimuuttujaennustepiste. Koska magnesiumin annostelun ajoituksesta, erityisesti trombolyyttisen hoidon aloittamisesta kuluneen ajan suhteen, ei ole tietoa, jopa suuren riskin alaryhmissä, ISIS-4-tutkimuksen havainnot ovat edelleen yhteensopivia sen hypoteesin kanssa, että magnesiumin antaminen varhaisessa vaiheessa (erityisesti ennen reperfuusiota) liittyy akuutin sydäninfarktin aiheuttaman kuolleisuuden vähenemiseen.

Näiden havaintojen seuraukset ovat, että reperfusoitujen myosyyttien kalsiumin ylikuormituksen estämiseksi tulee antaa magnesiumin kyllästysannos ennen trombolyyttistä hoitoa ja aikana, jolloin spontaani reperfuusio tapahtuu todennäköisimmin potilailla, jotka eivät saa trombolyyttisiä lääkkeitä. ISIS-4:n suunnittelu ei sallinut näiden ehtojen täyttymistä. Lisäksi aikaisemmat tutkimukset viittaavat siihen, että alhainen riskiprofiili, joka oli ominaista ISIS-4-potilaille, olisi todennäköisesti estänyt saamasta paljon lisähyötyä. Schechterin et al raportoiman pienen tutkimuksen tulokset tukevat vahvasti näkemystä, että korkean riskin MI-potilaat hyötyvät varhaisesta magnesiuminfuusiohoidosta. Lopullinen todiste vaatii kuitenkin suuremman otoskoon, jota ehdotetaan MAGICissa.

SUUNNITTELUN KARRATIIVINEN:

Tutkimus oli satunnaistettu kaksoissokkoutettu tutkimus, johon osallistui 6 213 potilasta, joilla oli akuutti ST-korkeus sydäninfarkti (STEMI), joille annettiin 2 g:n suonensisäinen magnesiumsulfaattibolus 15 minuutin aikana, minkä jälkeen annettiin 17 g magnesiumsulfaattia 24 vuoden ajan. tuntia (n=3113) tai vastaavaa lumelääkettä (n=3100). Ensisijainen päätetapahtuma oli 30 päivän kokonaiskuolleisuus. Satunnaistuksessa potilaat ositettiin niiden kelpoisuuden mukaan reperfuusiohoitoon. Ensimmäiseen ryhmään kuuluivat 65-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat, jotka olivat oikeutettuja reperfuusiohoitoon, ja toiseen ryhmään kuuluivat minkä tahansa ikäiset potilaat, jotka eivät olleet kelvollisia reperfuusiohoitoon. Analyysi tehtiin aikomuksena hoitaa. 30 päivän kuluttua 475 (15,3 %) potilasta magnesiumryhmässä ja 472 (15,2 %) lumeryhmässä oli kuollut. Magnesiumin hyötyjä tai haittoja ei havaittu kahdeksassa ennalta määritellyssä potilaiden alaryhmäanalyysissä ja 15 muussa tutkivassa alaryhmäanalyysissä. Sen jälkeen kun tekijöitä, joiden on osoitettu vaikuttavan kuolleisuusriskiin monimuuttujaregressiomallissa, magnesiumista ei havaittu hyötyä.