Magnesium in Herzkranzgefäßen (MAGIC)

HINTERGRUND:

Die Behandlung von Patienten mit akutem Myokardinfarkt (MI) hat sich in den letzten drei Jahrzehnten dramatisch verbessert. Fortschritte in der allgemeinen Umgebung der Koronarstationen, die Behandlung mit Betablockern und aggressive Reperfusionsversuche haben alle zu einer Verringerung der Sterblichkeit durch akuten MI beigetragen. Große randomisierte Studien haben gezeigt, dass aggressive Reperfusionsstrategien in Verbindung mit Aspirin die Mortalität bei Patienten mit Verdacht auf akuten MI auf durchschnittlich 6,5 bis 7,5 Prozent senken können. Die Sterblichkeitsrate bleibt jedoch in zwei bestimmten Untergruppen von Patienten hoch: diejenigen, die keine Thrombolyse erhalten (11,5 bis 13 Prozent) oder diejenigen über 65 Jahre, die Thrombolytika erhalten (13,5 bis 24 Prozent).

In letzter Zeit richtete sich die Aufmerksamkeit auf eine zusätzliche begleitende pharmakologische Behandlung mit Mitteln wie Magnesium, Nitraten und Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, um ihr Potenzial zur weiteren Verringerung der Sterblichkeit zu bestimmen. Von diesen scheint Magnesium besonders vielversprechend zu sein. Es ist sicher, selbst in den Händen von Ärzten, die keine Erfahrung damit haben, und es ist leicht zu verabreichen und in jedem Krankenhaus in den Vereinigten Staaten leicht verfügbar. Wenn es außerdem den erwarteten Nutzen in den beschriebenen Hochrisikogruppen hat, wäre es eine ungewöhnlich kostengünstige Intervention, die weniger als 2.500 US-Dollar pro gerettetem Lebensjahr kostet.

Die zusätzliche Gabe von Magnesium sehr früh nach Beginn eines akuten Myokardinfarkts wird durch zahlreiche Daten gestützt, die auf mögliche kardioprotektive Wirkungen von Magnesium hinweisen. Magnesium gilt als „physiologischer Kalziumblocker der Natur“. Dies liegt daran, dass es die Myozyten vor einer Kalziumüberlastung schützt, indem es den Kalziumeinstrom hemmt, der zum Zeitpunkt der Reperfusion besonders wichtig ist. In experimentellen Modellen von Ischämie und Reperfusion verbesserten Mittel, die den Calciumeinstrom hemmen, die postischämische Wiederherstellung der mechanischen Funktion, wenn sie vor oder zum Zeitpunkt der Reperfusion verabreicht wurden. Andererseits wurde eine geringe Verbesserung der mechanischen Funktion beobachtet, wenn solche Mittel 15–20 Minuten nach dem Einsetzen der Reperfusion verabreicht wurden. Reduziertes Serummagnesium kann auch für eine maladaptive Erhöhung des Koronartonus und eine erhöhte Reaktion auf Vasokonstriktoren verantwortlich sein.

Im Rahmen eines akuten Myokardinfarkts, wenn ein Anstieg des Serummagnesiums von Vorteil sein könnte, kommt es tatsächlich zu einem Rückgang des freien Magnesiums. Dies kommt durch einen starken Anstieg freier Fettsäuren zustande, der durch Katecholamin-induzierte Lipolyse zu Beginn von Brustschmerzen verursacht wird, was zu einer Ergänzung von Magnesium in Form von unlöslichen Seifen führt. Obwohl das Gesamtkörpermagnesium nicht abnimmt, nimmt das in freier Form verfügbare Magnesium, das eine kardioprotektive Wirkung ausüben kann, ab. Daher gibt es eine starke theoretische Begründung für die zusätzliche Magnesiumverabreichung in diesem Umfeld.

Seit 1984 wurde über mindestens 10 randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit intravenösem Magnesium bei akutem MI berichtet. Es gibt mehrere statistische Modelle, um die Daten aus mehreren RCTs in einer Metaanalyse zusammenzuführen und den Behandlungseffekt von Magnesium abzuschätzen. Es ist wichtig, die wesentlichen Merkmale dieser Modelle zu überprüfen, um die RCT-Ergebnisse in die richtige Perspektive zu bringen. Das Fixed-Effects-Modell geht davon aus, dass die Stichproben der RCTs aus einer homogenen Gruppe von Studien stammen. Unter der Homogenitätsannahme liefert jede RCT eine Schätzung des wahren Behandlungseffekts und Unterschiede zwischen den Schätzungen aus den verschiedenen RCTs sind nur auf experimentelle Fehler (Variabilität innerhalb der Studie) zurückzuführen. Das Random-Effects-Modell geht davon aus, dass die RCTs heterogen sind und dass Unterschiede zwischen ihren Schätzungen des Behandlungseffekts sowohl auf experimentelle Fehler (Variabilität innerhalb der Studie) als auch auf echte Unterschiede zwischen den Studien wie Studiendesign und Eigenschaften der eingeschlossenen Patienten (zwischen Versuchsvariabilität). Das Random-Effects-Modell wird im Allgemeinen bevorzugt, da unter den RCTs häufig Heterogenität besteht, die nicht durch experimentelle Fehler erklärt werden kann, und dieses Modell diese Heterogenität bei Schätzungen und Hypothesentests berücksichtigt. Metaanalysen der sieben RCTs, die zwischen 1984 und 1991 veröffentlicht wurden, ergaben ein geschätztes Odds Ratio (OR) für die Mortalität von mit Magnesium behandelten Patienten von 0,44 (0,27–0,71) unter Verwendung des Fixed-Effects-Modells und 0,45 (0,23–0,86) unter Verwendung des Random-Effects-Modells . Die 1992 veröffentlichte Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2) berichtete über eine 24-prozentige Verringerung der Sterblichkeit bei einer Magnesiumbehandlung (P < 0,04). Dies bestätigte den Nutzen von Magnesium bei der Verringerung der Sterblichkeit bei MI und inspirierte viele Kliniker, sich für Magnesiumbehandlungsprogramme in ihren Koronarstationen einzusetzen. Bei den mit Magnesium behandelten Patienten in LIMIT-2 kam es auf der Koronarstation zu einer um 25 Prozent geringeren Inzidenz von dekompensierter Herzinsuffizienz, was darauf hindeutet, dass Magnesium seine vorteilhaften Wirkungen zumindest teilweise über eine direkte schützende Wirkung auf das Myokard ausübt. Angesichts der starken Vorhersagekraft der linksventrikulären Funktion für das Überleben nach MI würde man erwarten, dass mit Magnesium behandelte Patienten in LIMIT-2 eine geringere Langzeitsterblichkeit aufweisen würden. Diese Hypothese scheint durch den jüngsten Langzeit-Follow-up-Bericht von LIMIT-2 bestätigt worden zu sein, der eine um 21 Prozent niedrigere Sterblichkeitsrate im Zusammenhang mit ischämischen Herzerkrankungen in der Magnesiumgruppe über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 2,7 Jahren zeigt. Die Forscher von LIMIT-2 haben kürzlich die Sterblichkeitsraten über einen Zeitraum von fünf Jahren untersucht und dokumentieren weiterhin den gleichen langfristigen Nutzen von Magnesium, das in der akuten Phase eines Infarkts verabreicht wird. Das Fehlen jeglichen Verlusts des Mortalitätsvorteils von Magnesium über einen langen Zeitraum steht im Einklang mit einer signifikanten myokardialen Schutzwirkung, die während der kritischen Phase der myokardialen Reperfusion erzielt wird.

Die Ergebnisse von ISIS-4 schienen den Ergebnissen der oben genannten Studien zu widersprechen. Insgesamt 58.043 Patienten wurden in ISIS-4 aufgenommen, 29.009 wurden Magnesium zugewiesen und 29.034 wurden kontrolliert. Es gab 2.196 Todesfälle (7,6 Prozent) nach 35 Tagen in der Magnesiumgruppe und 2.079 Todesfälle (7,2 Prozent) in der Kontrollgruppe (OR 1,06 [0,99-1,13]) was auf keinen Mortalitätsvorteil der Magnesiumverabreichung und sogar auf die Möglichkeit eines leichten Schadens hindeutet. Die Ergebnisse von ISIS-4 haben erhebliche Kontroversen über die Gründe ausgelöst, warum Magnesium bei der Verringerung der Sterblichkeit bei Verdacht auf akuten MI keine Wirkung hatte.

Wenn ISIS-4 zu den vorangegangenen acht RCTs hinzugefügt wird, zeigt das Fixed-Effects-Modell (stark getrieben durch die große Stichprobengröße von ISIS-4) keine vorteilhafte Wirkung von Magnesium (OR = 1,02 [0,96-1,09]) während das Random-Effects-Modell, das die Heterogenität zwischen diesen Studien berücksichtigt, darauf hindeutet, dass Magnesium die Sterblichkeit verringern kann (OR = 0,69 [0,47-1,02]). Daher legt das Modell der zufälligen Effekte nahe, dass man nach möglichen Quellen für Unterschiede zwischen ISIS-4 und den vorangegangenen Studien suchen muss. Zwei wichtige Unterschiede, die scheinbar zusammenwirken, um ISIS 4 in Richtung einer Nullwirkung von Magnesium zu beeinflussen, sind:

1 . Eine niedrige Sterblichkeitsrate der Kontrollgruppe. Die Sterblichkeit der Kontrollgruppe bei ISIS-4 betrug nur 7,2 Prozent. Dies war wahrscheinlich das Ergebnis der Kombination aus umfangreichem Einsatz von Thrombolyse (70 Prozent der Patienten) und Thrombozytenaggregationshemmern (94 Prozent der Patienten) in Kombination mit der Aufnahme von Patienten mit intrinsischem niedrigem Risiko (nur 28 Prozent waren über 70 Jahre alt, 17 Prozent hatten in der Vorgeschichte einen MI, 14 Prozent hatten eine klinische dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) und 2 Prozent hatten einen systolischen Blutdruck (SBP) < 100 mm Hg). Inkrementelle, die Sterblichkeit reduzierende Wirkungen von Magnesium sind im Vergleich zu einer niedrigen Kontroll-Sterblichkeitsrate im Hintergrund schwer zu erkennen. Die Unfähigkeit von ISIS 4, einen Gesamtnutzen von Magnesium zu erkennen, gilt auch für bestimmte Untergruppen wie die 17.325 Patienten, die keine Thrombolytika erhielten. ISIS 4 hatte weniger als 60 Prozent Leistung, um selbst eine 10-prozentige Verringerung zu erkennen, die bei der 9,3-prozentigen Kontrollsterblichkeit in dieser Untergruppe beobachtet wurde. Eine detaillierte Analyse in Bezug auf die Sterblichkeitsrate in der Kontrollgruppe und den Behandlungseffekt von Magnesium, der in den vor ISIS-4 veröffentlichten klinischen Studien beobachtet wurde, zeigt deutlich, dass der Nutzen der Magnesiumtherapie mit zunehmender Sterblichkeit der Kontrollgruppe zunimmt. Unter Verwendung dieser Beziehung wurde vorhergesagt, dass Studien mit einer Sterblichkeitsrate der Kontrollgruppe von etwa 7 Prozent keinen Nutzen einer Magnesiumtherapie zeigen würden, genau das Ergebnis, das in ISIS-4 beobachtet wurde. Bemerkenswert ist, dass die LIMIT-2-Studie eine Sterblichkeit in der Kontrollgruppe von 10,3 Prozent beobachtete, die mit Magnesium auf 7,8 Prozent reduziert wurde. Die Sterblichkeit der ISIS-4-Kontrollgruppe lag somit unter der der mit Magnesium behandelten Gruppe in LIMIT-2.

Diese Analyse stimmt mit den Ergebnissen der jüngsten RCT überein, über die kürzlich von Shechter und Kollegen berichtet wurde. Sie randomisierten 194 Patienten mit akutem MI, die als ungeeignet für eine Thrombolyse zur Kontrolle (N = 98) oder intravenöses Magnesium (N = 96) erachtet wurden. Zusätzlich zu den Standardkontraindikationen für eine lytische Therapie waren die Gründe für den Ausschluss von einer Thrombolyse entweder ein Auftreten nach sechs Stunden und/oder ein Alter von mehr als 70 Jahren.

Shechter et al. berichteten von 17 Todesfällen (17,3 Prozent) in der Placebogruppe und 4 Todesfällen (4,2 Prozent) in der Magnesiumgruppe, was einem OR von 0,21 (0,07–0,64) entspricht. Übereinstimmend mit der Hypothese, dass Magnesium durch eine direkte myokardiale Schutzwirkung zur Senkung der Sterblichkeit beiträgt, sind die Daten zu den Todesursachen in dieser neuesten Studie. In der Placebogruppe starben 11 Patienten an kardiogenem Schock, 2 an elektromechanischer Dissoziation, 2 an Myokardruptur und 1 an Herzstillstand. Im Gegensatz dazu verstarb in der Magnesiumgruppe 1 Patient an kardiogenem Schock, 1 an Myokardruptur und 2 an elektromechanischer Dissoziation. Besonders bemerkenswert sind die Ergebnisse in der Untergruppe von 77 Patienten über 70 Jahren, einer Gruppe, von der erwartet wird, dass sie eine hohe kurzfristige Sterblichkeit durch akuten MI hat. Tatsächlich starben 10 der 44 älteren Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (23 Prozent), während nur 3 der 33 älteren Patienten, die mit Magnesium behandelt wurden, starben (9 Prozent, p = 0,09). Auch in dieser Untergruppe mit besonders hohem Risiko wurde die Inzidenz von dekompensierter Herzinsuffizienz von 25 Prozent bei den Placebo-Patienten auf 18 Prozent bei den Magnesium-Patienten reduziert.

2. Magnesium wurde spät in ISIS-4 verabreicht. Das ISIS-4-Protokoll verlangte, dass Akutphasenbehandlungen für MI, einschließlich Lysetherapie, vor der Randomisierung und dem Beginn der Studienmedikamententherapie verabreicht wurden (d. h. Magnesium). Daher konnte Magnesium konstruktionsbedingt nicht in der "frühen" lytischen Phase (z. erste Stunde). Obwohl die Zeit vom Auftreten der Symptome bis zur Randomisierung in ISIS-4 aufgezeichnet wurde, wurde die Zeit von der Randomisierung bis zur tatsächlichen Verabreichung von Magnesium NICHT aufgezeichnet. Die mediane Zeit bis zur Randomisierung ab Beginn der Brustschmerzen betrug bei allen Patienten 8 Stunden; in der Untergruppe der Patienten, die keine thrombolytische Therapie erhielten (30 Prozent der Studienpatienten), war die mediane Zeit bis zur Randomisierung ab dem Einsetzen der Brustschmerzen mit 12 Stunden ZIEMLICH verlängert. Von den ISIS-4-Ermittlern wurden keine weiteren Details zur Verteilung der Zeit bis zur Randomisierung gemeldet. Um diese Bedenken zu beantworten, führten sie eine retrospektive Umfrage bei 1.000 zufällig ausgewählten Patienten durch. Dabei zeigte sich, dass von den Thrombolytika nur etwa 50 Prozent innerhalb von zwei Stunden nach Beginn der Thrombolysetherapie Magnesium erhielten. LIMIT-2 randomisierte Patienten im Median 3 Stunden ab Beginn der Brustschmerzen, und in Schechters Studie 19 mit nicht thrombolytisch behandelten Patienten betrug die durchschnittliche Zeit von Brustschmerzen bis zum Beginn der Behandlung etwa sieben Stunden sowohl in der Behandlungs- als auch in der Placebogruppe (a volle fünf Stunden früher als in der nicht thrombolierten Gruppe in ISIS-4) Versuche von Subgruppenanalysen in ISIS-4 leiden auch unter einem kritischen Mangel an genauen Informationen über den tatsächlichen Zeitpunkt der Magnesiumverabreichung. Obwohl also bei den 23.000 Patienten, die innerhalb von sechs Stunden nach Beginn der Brustschmerzen randomisiert wurden, oder bei den 17.000 Patienten, die keine Thrombolysetherapie erhielten (darunter 9.000 innerhalb von 12 Stunden randomisiert), kein offensichtlicher Vorteil von Magnesium festgestellt wurde, erhielten die meisten dieser Patienten Magnesium Mehrere Stunden nach der Randomisierung kann man nicht sicher sein, dass eine Reperfusion (pharmakologisch induzierte oder spontan) bei Vorliegen eines erhöhten Serummagnesiumspiegels in irgendeiner Untergruppe stattgefunden hat. Experimentelle Versuche zur Verbesserung der zellulären Calciumüberlastung haben gezeigt, dass Calciumantagonisten vor der Reperfusion oder während eines kritischen Fensters von nur wenigen Minuten nach der Reperfusion verabreicht werden müssen, um die kontraktile Dysfunktion zu minimieren. Zu spät nach der Reperfusion verabreichte Calcium-Flux-Inhibitoren wie Magnesium scheinen unwirksam zu sein.

Dieselben Beobachtungen gelten für die Untergruppe von Patienten, auf die von den ISIS-4-Ermittlern angespielt wurde, die innerhalb von sechs Stunden nach Auftreten der Symptome randomisiert wurden und einen hohen multivariaten Prognosewert hatten. In Ermangelung von Einzelheiten zum Zeitpunkt der Magnesiumverabreichung, insbesondere in Bezug auf die verstrichene Zeit seit Beginn der thrombolytischen Therapie, bleiben die Ergebnisse der ISIS-4-Studie auch in Untergruppen mit hohem Risiko mit der Hypothese einer frühen Magnesiumverabreichung vereinbar (insbesondere bevor eine Reperfusion eintritt) mit einer Verringerung der Sterblichkeit durch akuten Myokardinfarkt verbunden ist.

Die Implikationen dieser Beobachtungen sind, dass zur Vermeidung einer Kalziumüberlastung von reperfundierten Myozyten eine Aufsättigungsdosis Magnesium vor einer thrombolytischen Therapie und während des Zeitraums verabreicht werden sollte, in dem eine spontane Reperfusion bei Patienten, die keine Thrombolytika erhalten, am wahrscheinlichsten ist. Das Design von ISIS-4 erlaubte es nicht, diese Bedingungen zu erfüllen. Darüber hinaus deuten frühere Studien darauf hin, dass das niedrige Risikoprofil, das die ISIS-4-Patienten kennzeichnete, wahrscheinlich einen großen zusätzlichen Nutzen ausgeschlossen hätte. Die Ergebnisse der kleinen Studie, über die Schechter et al. berichteten, unterstützen nachdrücklich die Ansicht, dass Hochrisiko-MI-Patienten von einer frühen Behandlung mit Magnesiuminfusion profitieren. Ein endgültiger Beweis erfordert jedoch die in MAGIC vorgeschlagene größere Stichprobengröße.

DESIGN-NARRATIVE:

Die Studie war eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 6213 Patienten mit akutem ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI), denen ein intravenöser Bolus von 2 g Magnesiumsulfat über 15 Minuten verabreicht wurde, gefolgt von einer 17-g-Infusion von Magnesiumsulfat über 24 Minuten Stunden (n=3113) oder passendes Placebo (n=3100). Der primäre Endpunkt war die 30-Tage-Gesamtmortalität. Bei der Randomisierung wurden die Patienten nach ihrer Eignung für eine Reperfusionstherapie stratifiziert. Die erste Schicht umfasste Patienten, die 65 Jahre oder älter waren und für eine Reperfusionstherapie geeignet waren, und die zweite Schicht umfasste Patienten jeden Alters, die für eine Reperfusionstherapie nicht geeignet waren. Die Analyse erfolgte nach Intention-to-treat. Nach 30 Tagen waren 475 (15,3 %) Patienten in der Magnesiumgruppe und 472 (15,2 %) in der Placebogruppe gestorben. In acht vordefinierten Untergruppenanalysen von Patienten und in 15 zusätzlichen explorativen Untergruppenanalysen wurde kein Nutzen oder Schaden von Magnesium beobachtet. Nach Anpassung um Faktoren, die sich in einem multivariaten Regressionsmodell nachweislich auf das Mortalitätsrisiko auswirken, wurde kein Nutzen von Magnesium beobachtet.