Magnésium dans les coronaires (MAGIC)

ARRIÈRE-PLAN:

La prise en charge des patients atteints d'infarctus aigu du myocarde (IM) s'est considérablement améliorée au cours des trois dernières décennies. Les progrès réalisés dans l'environnement général des unités de soins coronariens, le traitement par bêta-bloquants et les tentatives agressives de reperfusion ont tous contribué à une réduction de la mortalité due à l'IM aigu. De vastes essais randomisés ont démontré que des stratégies de reperfusion agressives associées à l'aspirine peuvent réduire la mortalité chez les patients suspects d'IM aigu à une moyenne de 6,5 à 7,5 %. Cependant, le taux de mortalité reste élevé dans deux sous-groupes particuliers de patients : ceux qui ne reçoivent pas de thrombolyse (11,5 à 13 %) ou ceux de plus de 65 ans qui reçoivent des thrombolytiques (13,5 à 24 %).

Récemment, l'attention s'est tournée vers un traitement pharmacologique d'appoint supplémentaire avec des agents tels que le magnésium, les nitrates et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour déterminer leur potentiel de réduction supplémentaire de la mortalité. Parmi ceux-ci, le magnésium semble être particulièrement prometteur. Il est sûr, même entre les mains de médecins qui n'en ont aucune expérience préalable et il est facilement administré et facilement disponible dans n'importe quel hôpital aux États-Unis. De plus, s'il présente les avantages escomptés dans les groupes à haut risque décrits, il deviendrait une intervention exceptionnellement rentable, coûtant moins de 2 500 $ par année de vie sauvée.

L'administration supplémentaire de magnésium très tôt après le début de l'infarctus aigu du myocarde est étayée par de nombreuses données indiquant les effets cardioprotecteurs potentiels du magnésium. Le magnésium est considéré comme « le bloqueur de calcium physiologique de la nature ». En effet, il protège les myocytes contre la surcharge calcique en inhibant l'influx calcique particulièrement important au moment de la reperfusion. Dans des modèles expérimentaux d'ischémie et de reperfusion, les agents inhibant l'influx de calcium améliorent la récupération post-ischémique de la fonction mécanique lorsqu'ils sont administrés avant ou au moment de la reperfusion. D'autre part, peu d'amélioration de la fonction mécanique a été observée si de tels agents étaient administrés 15 à 20 minutes après le début de la reperfusion. Une réduction du magnésium sérique peut également être responsable d'une augmentation inadaptée du tonus coronarien et d'une réponse accrue aux vasoconstricteurs.

Dans le cadre d'un infarctus aigu du myocarde, lorsqu'une augmentation du magnésium sérique peut être bénéfique, il y a en fait une diminution du magnésium libre. Cela se produit en raison d'une forte augmentation des acides gras libres provoquée par la lipolyse induite par les catécholamines au début des douleurs thoraciques, qui se traduit par un complément de magnésium sous forme de savons insolubles. Ainsi, bien que le magnésium corporel total ne diminue pas, le magnésium disponible sous une forme libre capable d'exercer un effet cardioprotecteur diminue. Par conséquent, il existe une justification théorique solide pour l'administration de magnésium supplémentaire dans ce contexte.

Depuis 1984, au moins 10 essais contrôlés randomisés (ECR) sur le magnésium intraveineux pour l'IM aigu ont été rapportés. Plusieurs modèles statistiques existent pour regrouper les données de plusieurs ECR dans une méta-analyse et estimer l'effet thérapeutique du magnésium. Il est important d'examiner les caractéristiques essentielles de ces modèles afin de placer les résultats des ECR dans une perspective appropriée. Le modèle à effets fixes suppose que les ECR sont échantillonnés à partir d'un groupe homogène d'essais. Sous l'hypothèse d'homogénéité, chaque ECR fournit une estimation de l'effet réel du traitement et les différences entre les estimations des différents ECR ne sont dues qu'à une erreur expérimentale (variabilité intra-essai). Le modèle à effets aléatoires suppose que les ECR sont hétérogènes et que les différences entre leurs estimations de l'effet du traitement sont dues à la fois à une erreur expérimentale (variabilité intra-essai) et à des différences réelles entre les essais, telles que la conception de l'essai et les caractéristiques des patients inscrits (variabilité entre les essais). variabilité des essais). Le modèle à effets aléatoires est généralement privilégié car une hétérogénéité qui ne peut être expliquée par une erreur expérimentale existe souvent parmi les ECR, et ce modèle tient compte de cette hétérogénéité dans les estimations et les tests d'hypothèses. Les méta-analyses des sept ECR publiées entre 1984 et 1991 ont fourni un rapport de cotes (OR) estimé pour la mortalité des patients traités au magnésium de 0,44 (0,27-0,71) en utilisant le modèle à effets fixes et de 0,45 (0,23-0,86) en utilisant le modèle à effets aléatoires . Le Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2), publié en 1992, a rapporté une réduction de 24 % de la mortalité avec un traitement au magnésium (P<0,04), confirmant le bénéfice du magnésium dans la réduction de la mortalité dans l'infarctus du myocarde et incitant de nombreux cliniciens à préconiser des programmes de traitement au magnésium dans leurs unités de soins coronariens. Les patients traités au magnésium dans LIMIT-2 ont connu une incidence inférieure de 25 % d'insuffisance cardiaque congestive dans l'unité de soins coronariens, ce qui suggère que le magnésium exerce ses effets bénéfiques, au moins en partie, via une action protectrice directe sur le myocarde. Compte tenu du puissant pouvoir prédictif de la fonction ventriculaire gauche sur la survie après un IM, on pourrait s'attendre à ce que les patients traités au magnésium dans LIMIT-2 aient une mortalité à long terme plus faible. Cette hypothèse semble avoir été confirmée par le récent rapport de suivi à long terme de LIMIT-2 montrant un taux inférieur de 21 % de mortalité liée aux cardiopathies ischémiques dans le groupe magnésium sur un suivi médian de 2,7 ans. Les chercheurs de LIMIT-2 ont récemment examiné les taux de mortalité sur un suivi de cinq ans et continuent de documenter le même bénéfice à long terme du magnésium administré dans la phase aiguë de l'infarctus. L'absence de toute perte du bénéfice de mortalité du magnésium à long terme est cohérente avec un effet protecteur myocardique significatif obtenu pendant la période critique de la reperfusion myocardique.

Les résultats d'ISIS-4 semblaient contredire les résultats des études ci-dessus. Au total, 58 043 patients ont été recrutés dans ISIS-4, 29 009 ont été affectés au magnésium et 29 034 au contrôle. Il y a eu 2 196 décès (7,6 %) à 35 jours dans le groupe magnésium et 2 079 décès (7,2 %) dans le groupe témoin (OR 1,06[0,99-1,13]) suggérant aucun avantage de mortalité de l'administration de magnésium et même la possibilité d'un léger préjudice. Les résultats d'ISIS-4 ont déclenché une controverse considérable sur les raisons pour lesquelles il a produit un effet nul pour le magnésium dans la réduction de la mortalité chez les patients suspects d'IM aigu.

Lorsque ISIS-4 est ajouté aux huit ECR précédents, le modèle à effets fixes (fortement influencé par la grande taille de l'échantillon d'ISIS-4) n'indique aucun effet bénéfique du magnésium (OR = 1,02 [0,96-1,09]) tandis que le modèle à effets aléatoires qui prend en compte l'hétérogénéité entre ces essais suggère que le magnésium pourrait réduire la mortalité (OR = 0,69 [0,47-1,02]). Ainsi, le modèle à effets aléatoires suggère qu'il faut rechercher les sources possibles de différences entre ISIS-4 et les essais précédents. Deux différences importantes qui semblent agir de concert pour biaiser ISIS 4 vers un effet nul du magnésium comprennent :

1 . Un faible taux de mortalité dans le groupe témoin. La mortalité du groupe témoin dans ISIS-4 n'était que de 7,2 %. Ceci était probablement le résultat de la combinaison d'une utilisation intensive de la thrombolyse (70 % des patients) et d'agents antiplaquettaires (94 % des patients) combinée à l'inscription de patients à faible risque intrinsèque (seulement 28 % avaient plus de 70 ans, 17 % % avaient des antécédents d'IM, 14 % avaient une insuffisance cardiaque congestive (ICC) clinique et 2 % avaient une tension artérielle systolique (PAS) < 100 mm Hg). Les effets différentiels de réduction de la mortalité du magnésium sont difficiles à détecter dans un faible taux de mortalité des témoins de fond. L'incapacité d'ISIS 4 à détecter tout bénéfice global du magnésium s'applique également à des sous-groupes spécifiques tels que les 17 325 patients qui n'ont pas reçu de thrombolytiques. ISIS 4 avait moins de 60% de puissance pour détecter même une réduction de 10% observée dans la mortalité témoin de 9,3% dans ce sous-groupe. Une analyse détaillée reliant le taux de mortalité dans le groupe témoin et l'effet thérapeutique du magnésium observé dans les essais cliniques publiés avant ISIS-4 montre clairement que le bénéfice de la thérapie au magnésium augmente à mesure que la mortalité du groupe témoin augmente. En utilisant cette relation, il a été prédit que les essais avec un taux de mortalité du groupe témoin d'environ 7 % ne montreraient aucun avantage de la thérapie au magnésium, précisément le résultat observé dans ISIS-4. Il convient de noter que l'essai LIMIT-2 a observé une mortalité du groupe témoin de 10,3 % qui a été réduite à 7,8 % avec le magnésium. La mortalité du groupe témoin ISIS-4 était donc inférieure à celle du groupe traité au magnésium dans LIMIT-2.

Cette analyse est cohérente avec les résultats du dernier ECR récemment rapporté par Shechter et ses collègues. Ils ont randomisé 194 patients atteints d'IM aigu considérés comme inadaptés à la thrombolyse pour contrôler (N = 98) ou le magnésium intraveineux (N = 96). En plus des contre-indications standard à la thérapie lytique, les raisons d'exclusion de la thrombolyse comprenaient soit la présentation après six heures et/ou un âge supérieur à 70 ans.

Shechter et al ont rapporté 17 décès (17,3%) dans le groupe placebo et 4 décès (4,2%) dans le groupe magnésium correspondant à un OR de 0,21 (0,07-0,64). Les données sur les causes de décès de cette dernière étude sont cohérentes avec l'hypothèse selon laquelle le magnésium aide à réduire la mortalité par un effet protecteur direct du myocarde. Dans le groupe placebo, 11 patients sont décédés d'un choc cardiogénique, 2 d'une dissociation électromécanique, 2 d'une rupture du myocarde et 1 d'un arrêt cardiaque. En revanche, dans le groupe magnésium, 1 patient est décédé d'un choc cardiogénique, 1 d'une rupture du myocarde et 2 d'une dissociation électromécanique. Les résultats dans le sous-ensemble de 77 patients de plus de 70 ans, un groupe qui devrait avoir une mortalité à court terme élevée due à un IM aigu, sont particulièrement remarquables. En effet, 10 des 44 patients âgés traités avec un placebo sont décédés (23 %) tandis que seulement 3 des 33 patients âgés traités avec du magnésium sont décédés (9 %, p = 0,09). En outre, dans ce sous-groupe à risque particulièrement élevé, l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive a été réduite de 25 % chez les patients sous placebo à 18 % chez les patients sous magnésium.

2. Le magnésium a été administré tardivement dans ISIS-4. Le protocole ISIS-4 exigeait que les traitements de phase aiguë de l'IDM, y compris la thérapie lytique, soient administrés avant la randomisation et le début du traitement médicamenteux à l'étude (c'est-à-dire magnésium). De par sa conception, le magnésium ne pouvait donc pas être administré dans la phase lytique "précoce" (par ex. première heure). Bien que le temps entre l'apparition des symptômes et la randomisation ait été enregistré dans ISIS-4, le temps entre la randomisation et l'administration réelle de magnésium n'a PAS été enregistré. Le délai médian de randomisation à partir du début de la douleur thoracique pour tous les patients était de 8 heures ; dans le sous-groupe de patients qui n'ont pas reçu de traitement thrombolytique (30 % des patients de l'essai), le délai médian de randomisation à partir de l'apparition de la douleur thoracique était TRÈS prolongé à 12 heures. Aucun détail supplémentaire sur la distribution du temps jusqu'à la randomisation n'a été rapporté par les investigateurs d'ISIS-4. Afin de répondre à ces préoccupations, ils ont mené une enquête rétrospective auprès de 1 000 patients sélectionnés au hasard. Cela a révélé que parmi ceux qui recevaient des thrombolytiques, seulement 50 % environ recevaient du magnésium dans les deux heures suivant le début du traitement thrombolytique. LIMIT-2 patients randomisés une médiane de 3 heures à partir du début de la douleur thoracique, et dans l'étude de Schechter 19 des patients traités non thrombolytiques, le temps moyen entre la douleur thoracique et le début du traitement était d'environ sept heures dans les groupes de traitement et de placebo (un cinq heures plus tôt que dans le groupe non thrombolisé dans ISIS-4) Les tentatives d'analyses de sous-groupes dans ISIS-4 souffrent également d'un manque critique d'informations précises sur l'heure réelle d'administration du magnésium. Ainsi, bien qu'aucun bénéfice apparent du magnésium n'ait été observé chez les 23 000 patients randomisés dans les six heures suivant le début de la douleur thoracique, ou parmi les 17 000 n'ayant pas reçu de traitement thrombolytique (dont 9 000 randomisés dans les 12 heures), puisque la plupart de ces patients ont reçu du magnésium plusieurs heures après la randomisation, on ne peut être sûr que la reperfusion (induite pharmacologiquement ou spontanée) ait eu lieu en présence d'un taux sérique élevé de magnésium dans n'importe quel sous-groupe. Des tentatives expérimentales visant à améliorer la surcharge calcique cellulaire ont montré que les antagonistes calciques doivent être administrés avant la reperfusion ou pendant une fenêtre critique de quelques minutes seulement après la reperfusion afin de minimiser le dysfonctionnement contractile. Les inhibiteurs du flux calcique, comme le magnésium, administrés trop tard après la reperfusion semblent inefficaces.

Les mêmes observations concernent le sous-ensemble de patients auxquels les enquêteurs ISIS-4 ont fait allusion et qui ont été randomisés dans les six heures suivant l'apparition des symptômes et qui avaient un score de pronostic multivarié élevé. En l'absence de détails sur le moment de l'administration du magnésium, avec une référence particulière au temps écoulé depuis le début du traitement thrombolytique, même dans les sous-groupes à haut risque, les résultats de l'étude ISIS-4 restent compatibles avec l'hypothèse selon laquelle l'administration précoce de magnésium (en particulier avant la reperfusion) est associée à une réduction de la mortalité par infarctus aigu du myocarde.

Les implications de ces observations sont que, pour prévenir la surcharge calcique des myocytes reperfusés, une dose de charge de magnésium doit être administrée avant le traitement thrombolytique et pendant la période où la reperfusion spontanée est la plus susceptible de se produire chez les patients ne recevant pas de thrombolytiques. La conception d'ISIS-4 ne permettait pas de remplir ces conditions. De plus, des études antérieures suggèrent que le faible profil de risque qui caractérisait les patients ISIS-4 aurait probablement empêché l'obtention de beaucoup d'avantages supplémentaires. Les résultats du petit essai rapporté par Schechter et al appuient fortement l'idée que les patients à haut risque d'IM bénéficient d'un traitement précoce par perfusion de magnésium. Cependant, la preuve définitive nécessite la plus grande taille d'échantillon proposée dans MAGIC.

NARRATIF DE CONCEPTION :

L'étude était un essai randomisé en double aveugle chez 6213 patients atteints d'infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI) qui ont reçu un bolus intraveineux de 2 g de sulfate de magnésium administré pendant 15 minutes, suivi d'une perfusion de 17 g de sulfate de magnésium pendant 24 heures. heures (n=3113), ou un placebo correspondant (n=3100). Le critère principal était la mortalité toutes causes confondues à 30 jours. Lors de la randomisation, les patients ont été stratifiés en fonction de leur éligibilité au traitement de reperfusion. La première strate comprenait des patients âgés de 65 ans ou plus et éligibles à la thérapie de reperfusion, et la seconde strate comprenait des patients de tout âge qui n'étaient pas éligibles à la thérapie de reperfusion. L'analyse a été faite dans le but de traiter. A 30 jours, 475 (15,3%) patients du groupe magnésium et 472 (15,2%) du groupe placebo étaient décédés. Aucun bénéfice ou préjudice du magnésium n'a été observé dans huit analyses de sous-groupes prédéfinies de patients et dans 15 analyses de sous-groupes exploratoires supplémentaires. Après ajustement pour les facteurs dont il a été démontré qu'ils affectaient le risque de mortalité dans un modèle de régression multivariée, aucun avantage du magnésium n'a été observé.