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Hu Mik-Beta-1 による HTLV-1 関連脊髄症/熱帯性痙性対麻痺の治療

IL-2L-15R-ベータに対するヒト化MiK-ベータ-1モノクローナル抗体を使用したHTLV-I関連脊髄症/熱帯性痙性麻痺(HAM/TSP)の第I相試験。 IL-15 の作用をブロックするサブユニット (CD122)

この研究では、HTLV-1 関連脊髄症/熱帯性痙性対麻痺 (HAM/TSP) 患者におけるヒト化 Mik-Beta-1 (Hu Mik-(SqrRoot) 1) モノクローナル抗体の使用を調べます。 ヒト T リンパ球向性ウイルス 1 型 (HTLV-1) ウイルスに感染した一部の患者は、HAM/TSP を発症します。これは、HTLV-1 に対する免疫応答が、自己免疫応答と呼ばれる自己の身体に向けられるようになる疾患です。 Hu-Mik-Beta-1 は遺伝子操作された抗体で、インターロイキン 15 (IL-15) と呼ばれる感染や炎症の際に体内で生成される化学物質の作用をブロックします。 IL-15 をブロックすると、HAM/TSP を引き起こす自己免疫反応を防ぐことができます。

18 歳以上の HAM/TSP 患者は、この研究の対象となる場合があります。 候補者は、病歴と身体検査、血液と尿の検査、および心電図でスクリーニングされます。 参加者は次の手順を実行します。

  1. ベースライン来院: 身体診察、血液検査、尿検査、および以下を繰り返します。

    • 腰椎穿刺:局所麻酔薬を注射して腰の皮膚を麻痺させます。 針は、脳と脊髄を浸す脳脊髄液が脊髄の下を循環する骨の間の空間に挿入されます。 約大さじ4杯の液体が針を通して採取されます。
    • 磁気共鳴画像法 (MRI): この検査では、電波と磁石を使用して体の組織や臓器の画像を生成します。 患者は、強力な磁場に囲まれた金属製のシリンダーに滑り込むテーブルに横たわっています。 スキャンの一部で、画像を明るくするために造影剤が注入されます。
    • アフェレーシス:この手順は、大量の白血球を収集するために使用されます。 全血は腕の静脈の針を通して採取され、回転によって成分に分離される機械に送られます。 白血球と血漿が除去され、残りの血液 (赤血球と血小板) が同じ針を通して体内に戻されます。
  2. Hu Mik-Beta-1 治療: Hu Mik-Beta-1 の注入は、静脈から 3 週間ごとに 9 回投与されます。 最初の治療では、少なくとも一晩の入院が必要です。その後の注入は外来診療所で行われます。
  3. 治療を受けるたびに血液検査と尿検査、身体検査を行い、治療を受けるたびに皮膚検査を行います。
  4. 24 週間の治療期間の最後に、腰椎穿刺 (脊椎穿刺)、MRI スキャン、アフェレーシスなどの検査を行います。
  5. 治療が完了した後、患者は血液検査と尿検査のために 3 回のフォローアップクリニックを受診し、1 回のフォローアップ訪問で皮膚検査を受けます。

調査の概要

状態

完了

条件

詳細な説明

目的:

第 I 相試験では、IL-2/IL-15R Beta (CD122) に対するモノクローナル抗体であるヒト化 MiK-beta-1 (Hu MiK-Beta1) の投与後の毒性を判定し、予備的な臨床反応情報を提供したいと考えています。 、HTLV-I関連脊髄症/熱帯性痙性対麻痺(HAM / TSP)の患者。 この抗体は、関節リウマチや多発性硬化症などの HTLV-I 関連疾患や自己免疫疾患の病因に関与するサイトカインである IL-15 の作用をブロックします。

調査対象母集団:

HAM/TSP は、ヒト T リンパ球向性ウイルス 1 型 (HTLV-I) に感染した患者の約 1% に影響を及ぼし、進行性脊髄症として現れます。 HAM/TSP における免疫応答のいくつかの特徴は、IL-15 がその病因に重要である可能性があることを示しています。 HTLV-I は、その tax タンパク質を介して IL-15 および IL-15 R アルファの発現をトランス活性化し、ex vivo 培養での自発的な増殖によって証明されるように、HAM/TSP でのリンパ球の活性化をサポートします。 我々は、抗体HuMiK-Beta1がこの自発的なリンパ球増殖を阻害できることを示しました。 さらに、IL-15 は、CD8+ T 細胞、特にメモリー表現型の細胞の生存に優先的にプラスの効果をもたらすことが示されています。 HAM/TSP では、末梢血および脳脊髄液中の税特異的 CD8+ T 細胞の異常に高い頻度が、中枢神経系への損傷に関与すると仮定されています。 Hu MiK-Beta1 を HAM/TSP 患者の ex vivo 細胞に添加すると、tax 特異的な CD8+ T 細胞が著しく減少することが実証されました。

研究のデザインと結果パラメータ

この単一センターの非盲検試験では、HAM/TSP の 4 人の被験者に 0.5 mg/kg の Hu MiK-beta1 を 3 週間ごとに合計 5 回投与し、HAM/TSP の 2 人の被験者にプラセボ (生理食塩水) を投与します。同じ投与スケジュールの下で。 さらに、HAM/TSP の 4 人の被験者への 0.5 mg/kg の用量投与が完了した後、3 週間間隔で 1.0 mg/kg の Hu MiK-beta1 を投与される HAM/TSP の 3 人の被験者で用量漸増試験が実施されます。被験者あたり合計 5 回の投与、および HAM/TSP を有する 3 人の被験者は、1.5 mg/kg の Hu MiK-beta1 を 3 週間間隔で投与され、被験者あたり合計 5 回の投与が行われます。 最大 8 名のドロップアウトを許可するために、最大 18 名の被験者に同意することを期待しています。 研究の開始後に自発的に(毒性によるものではない)参加を取りやめた参加者は、ドロップアウトと見なされます。 これが治験薬の3回の投与を受ける前に発生した場合、被験者は交換することができ、治験薬の最後の投与後4週間間隔で3回のフォローアップ評価を受ける必要があります. 治験薬の少なくとも3回の投与を受けた後に自発的に脱落した患者は、治験に残り、プロトコル固有の評価を続けます。 毒性は、標準的な基準を使用して評価されます。 臨床反応は、拡張障害状態尺度、Scripps 神経学的評価尺度、および歩行指数を含む標準化された尺度を使用して評価されます。 さらに、ウイルスおよび免疫学的結果の測定には、HTLV-I tax テトラマー特異的 CD8+ 細胞の自発的リンパ増殖分析、HTLV-I プロウイルス負荷の決定、および T 細胞表現型分析のアッセイが含まれます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

9

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

  • 包含基準:

患者は18歳以上でなければなりません。

患者は、陽性の HTLV-I EIA およびウエスタンブロット分析での確認パターンを含む、WHO 基準で定義されている HAM/TSP の診断を受けている必要があります。 慢性進行性脊髄症の他の原因は、血清 B12 レベル、ライム病の血清学、RPR、抗核抗体 (ANA)、抽出可能核抗原 (ENA) スクリーニング、および脳と脊髄の磁気共鳴画像の検査によって除外されます。

各患者の末梢血単核細胞集団の少なくとも 7% が、抗 CD122 免疫蛍光細胞染色と反応する必要があります。

自然リンパ球増殖および HTLV-I 特異的細胞傷害性 T リンパ球応答は、ex vivo 培養における患者の末梢血単核細胞によって実証されなければなりません。

患者は、必要な薬の服用を含む投薬および評価手順のすべての側面に進んで従う必要があり、フォローアップの訪問のために喜んで戻る必要があります。

患者は、定期的な患者ケアの一部とは見なされないスクリーニングおよびベースライン調査を含む、このプロトコルに基づく検査の前に、書面によるインフォームドコンセントを提供できなければなりません。

除外基準:

EDSS が 7 以上 (補助があっても約 5 メートル以上歩くことができず、基本的には車椅子に戻されます)。

-以前のモノクローナル抗体療法に関連する重大な有害事象を含む、モノクローナル抗体療法に対する禁忌。 以前に抗体療法を受けたことがある患者は、治験責任医師によって検討された関連する医療記録を持っています。 以前にモノクローナル抗体を使用した被験者(特にマウスMiK-ベータ1)およびマウスMiK-ベータ1に対するアレルギー/感受性は除外されます。

-研究に参加する前の30日以内のワクチン接種。

あらゆる慢性細菌、マイコバクテリア、その他のウイルス (例: ヘルペスウイルス)、真菌、寄生虫または原虫感染。

-悪性腫瘍の病歴(活動中または過去5年以内)。

免疫不全の病歴または徴候

既存の心疾患、異常なベースライン心エコー図、または著しく異常な心電図を持つ被験者は、心臓専門医による評価を受け、心臓専門医の意見で研究への参加が患者の安全を損なう場合は除外されます。

-血栓症または凝固亢進状態の病歴または実験室での証拠がある被験者。

-治験責任医師の意見では、患者の安全が損なわれると思われる併発する病状。

HAM/TSP 患者は、ブドウ膜炎、肺胞炎、乾性角結膜炎などの HTLV-I に関連する病状を併発している場合は除外されません。 ただし、炎症性ミオパチーやニューロパシーなどの臨床的に重大な併存する神経筋疾患のある患者は除外されます。

-書面によるインフォームドコンセントを提供できない認知障害のある患者。

-患者は、研究に参加する前の6か月以内にこの状態の治験薬を受け取りました。

-エノキサパリン、ハパリン、豚肉製品、または製剤の任意の成分(複数回投与バイアル中のベンジルアルコールを含む)に対する過敏症の病歴など、低分子量ヘパリンによる予防的抗凝固療法の禁忌;エノキサパリン存在下での抗血小板抗体のin vitro試験陽性に伴う血小板減少症

患者は、インターフェロン、コルチコステロイド、およびダクリズマブを含む他の免疫調節剤との同時治療を必要とします。

-全身治療および/または入院を必要とする深刻な病気 被験者が治療を完了するか、臨床的に安定するまで(治験責任医師の意見で)最初の投与の少なくとも14日前の治療。

以下に定義された制限のいずれかを超える異常なスクリーニング/ベースライン検査:

  • 総白血球数が 3000/mm 未満(3)
  • 血小板数85,000/mm未満(3)
  • INRが1.5以上
  • -血清クレアチニンレベルが1.5 mg / dLを超える
  • 正常値の上限の2倍を超える血清アラニントランスアミナーゼまたはアスパラギン酸トランスアミナーゼレベル。
  • 正常値の上限の 2 倍を超える血清クレアチンキナーゼレベル。
  • -HIV、HTLV-II、B型またはC型肝炎の血清学的証拠。
  • 陽性の妊娠検査
  • ポジティブPPD
  • 正の RPR
  • リウマチ因子陽性
  • TSHの異常
  • 異常な B12 または葉酸レベル
  • 陽性のライム ELISA またはウエスタンブロット
  • 陽性ループス抗凝固薬

臨床症状を完全に説明できる代替診断を示唆する以下の検査のいずれかの結果:

  • 正の RPR
  • リウマチ因子陽性
  • TSHの異常
  • 異常な B12 または葉酸レベル
  • 陽性のライム ELISA またはウエスタンブロット
  • ループス陽性スクリーニング(ANA/ENA)
  • 妊娠中または授乳中の患者
  • 許容される避妊方法を使用していない女性。 さまざまな避妊方法が受け入れられるかどうかは、治験責任医師によって決定されます。 閉経後または外科的に不妊の女性は、登録前に利用可能な閉経後の状態または外科的不妊の文書を持っている必要があります。
  • 十分な避妊をしていない男性。 さまざまな避妊方法が受け入れられるかどうかは、治験責任医師によって決定されます。 外科的に無菌の男性は、登録前に利用可能な外科的無菌の文書を持っている必要があります。
  • -調査員の意見では、研究要件の順守を妨げる積極的な薬物またはアルコールの使用または依存。
  • スケジュール通りにフォローアップのために戻ってくる患者に影響を与える可能性がある状態(身体的、精神的、または社会的)の存在を含む、このプロトコルの要件を順守することを望まない、または順守できない。
  • この研究を辞退した被験者は、再参加できません。 -ダクリズマブおよびインターフェロンを含むHAM / TSPの以前の治験療法を受けた患者は、登録前の6か月間治験療法を中止する必要があります。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか?

デザインの詳細

  • 主な目的:処理

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2004年2月3日

一次修了 (実際)

2017年10月11日

研究の完了 (実際)

2019年6月25日

試験登録日

最初に提出

2006年7月12日

QC基準を満たした最初の提出物

2004年2月3日

最初の投稿 (見積もり)

2004年2月4日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2019年6月27日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2019年6月26日

最終確認日

2019年6月25日

詳しくは

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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