Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Hu Mik-Beta-1 для лечения HTLV-1-ассоциированной миелопатии/тропического спастического парапареза

26 июня 2019 г. обновлено: National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Фаза I исследования HTLV-I-ассоциированной миелопатии/тропического спастического парапареза (HAM/TSP) с использованием гуманизированного моноклонального антитела MiK-Beta-1, направленного против IL-2L-15R-Beta; Субъединица (CD122), блокирующая действие ИЛ-15

В этом исследовании будет изучено использование гуманизированного моноклонального антитела Mik-Beta-1 (Hu Mik-(SqrRoot) 1) у пациентов с миелопатией/тропическим спастическим парапарезом, ассоциированным с HTLV-1 (HAM/TSP). У некоторых пациентов, инфицированных вирусом T-лимфотропного вируса человека типа 1 (HTLV-1), развивается HAM/TSP, заболевание, при котором иммунный ответ на HTLV-1 становится направленным против собственного организма человека в так называемом аутоиммунном ответе. Hu-Mik-Beta-1 представляет собой генетически модифицированное антитело, которое блокирует действие химического вещества, вырабатываемого организмом во время инфекции или воспаления, называемого интерлейкином 15 (IL-15). Блокирование IL-15 может предотвратить аутоиммунный ответ, который приводит к HAM/TSP.

Пациенты в возрасте 18 лет и старше с HAM/TSP могут иметь право на участие в этом исследовании. Кандидатов проверяют с помощью истории болезни и медицинского осмотра, анализов крови и мочи и электрокардиограммы. Участники проходят следующие процедуры:

Исходное посещение(я): повторите медицинский осмотр и анализы крови и мочи, а также следующее:
- Люмбальная пункция: для обезболивания кожи в нижней части спины вводится местный анестетик. Иглу вводят в пространство между костями, где спинномозговая жидкость, омывающая головной и спинной мозг, циркулирует ниже спинного мозга. Через иглу набирается около 4 столовых ложек жидкости.
- Магнитно-резонансная томография (МРТ): в этом тесте используются радиоволны и магниты для получения изображений тканей и органов тела. Пациент лежит на столе, который скользит в металлический цилиндр, окруженный сильным магнитным полем. Во время сканирования вводят контрастное вещество, чтобы сделать изображения ярче.
- Аферез: Эта процедура используется для сбора большого количества лейкоцитов. Цельная кровь собирается через иглу в вене руки и направляется в машину, которая разделяет ее на компоненты путем вращения. Лейкоциты и плазма удаляются, а остальная часть крови (эритроциты и тромбоциты) возвращается в организм через ту же иглу.
Лечение Hu Mik-Beta-1: Инфузии Hu Mik-Beta-1 вводятся через вену каждые 3 недели по девяти дозам. Первое лечение требует как минимум пребывания в больнице в течение ночи; последующие инфузии проводятся в амбулаторных условиях.
Анализы крови и мочи и физикальное обследование при каждом лечебном визите и кожные пробы при одном лечебном визите.
Исследования в конце 24-недельного периода лечения, включая люмбальную пункцию (спинномозговую пункцию), МРТ и аферез.
После завершения лечения пациенты трижды посещают клинику для сдачи анализов крови и мочи, а также кожные пробы при одном последующем посещении.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

ВТЛВ-1

Вмешательство/лечение

Лекарство: Ху МиК-Бета-1

Подробное описание

Цели:

В ходе исследования фазы I мы хотим определить токсичность и предоставить предварительную информацию о клиническом ответе после введения гуманизированного MiK-бета-1 (Hu MiK-Beta1), моноклонального антитела, направленного против IL-2/IL-15R бета (CD122). у пациентов с HTLV-I-ассоциированной миелопатией/тропическим спастическим парапарезом (HAM/TSP). Это антитело блокирует действие IL-15, цитокина, участвующего в патогенезе заболеваний, связанных с HTLV-I, и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и рассеянный склероз.

Исследуемая популяция:

HAM/TSP поражает около 1% пациентов, инфицированных Т-лимфотропным вирусом человека типа 1 (HTLV-I), проявляясь прогрессирующей миелопатией. Несколько особенностей иммунного ответа при HAM/TSP указывают на то, что IL-15 может иметь решающее значение для его патогенеза. HTLV-I трансактивирует экспрессию IL-15 и IL-15 R альфа посредством своего налогового белка и поддерживает активацию лимфоцитов в HAM/TSP, о чем свидетельствует их спонтанная пролиферация в культуре ex vivo. Мы показали, что антитело HuMiK-Beta1 может ингибировать эту спонтанную лимфопролиферацию. Кроме того, было показано, что IL-15 оказывает предпочтительное положительное влияние на выживаемость CD8+ Т-клеток, особенно фенотипа памяти. Предполагается, что при HAM/TSP чрезвычайно высокая частота таксоспецифических CD8+ T-клеток в периферической крови и спинномозговой жидкости участвует в поражении центральной нервной системы. Мы продемонстрировали, что добавление Hu MiK-Beta1 к клеткам ex vivo от пациентов с HAM/TSP приводило к заметному снижению таксоспецифических CD8+ T-клеток.

Дизайн исследования и параметры результатов

В этом открытом испытании в одном центре четыре субъекта с HAM/TSP будут получать 0,5 мг/кг Hu MiK-beta1 каждые три недели, всего пять доз, а два субъекта с HAM/TSP будут получать плацебо (физиологический раствор). по той же схеме дозирования. Кроме того, после завершения введения дозы 0,5 мг/кг четырем субъектам с HAM/TSP будет проведено исследование повышения дозы с тремя субъектами с HAM/TSP, получающими 1,0 мг/кг Hu MiK-beta1 с трехнедельными интервалами. всего пять доз на субъекта, и три субъекта с HAM/TSP получают 1,5 мг/кг Hu MiK-beta1 с трехнедельными интервалами, всего пять доз на субъекта A Всего 10 субъектов получат исследуемое лекарство/плацебо. Мы ожидаем согласия до восемнадцати испытуемых, чтобы разрешить до восьми отсева. Участники, которые отказываются от участия добровольно (не из-за токсичности) после начала исследования, считаются выбывшими. Если это происходит до получения трех доз исследуемого препарата, субъекты могут быть заменены и должны пройти три последующих осмотра с четырехнедельными интервалами после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты, которые добровольно выбывают из исследования после получения не менее 3 доз исследуемого препарата, останутся в исследовании и продолжат оценку по протоколу. Токсичность будет оцениваться с использованием стандартных критериев. Клинический ответ будет оцениваться с использованием стандартизированных шкал, включая расширенную шкалу статуса инвалидности, неврологическую рейтинговую шкалу Скриппса и индекс ходьбы. Кроме того, вирусологические и иммунологические показатели результатов будут включать анализ спонтанной лимфопролиферации CD8+ клеток, специфичных к тетрамеру налога HTLV-I, определение провирусной нагрузки HTLV-I и анализ фенотипа Т-клеток.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

Фаза

Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Соединенные Штаты
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Возраст пациентов должен быть не менее 18 лет.

Пациенты должны иметь диагноз HAM/TSP в соответствии с критериями ВОЗ, включая положительный результат ИФА HTLV-I и подтверждающий паттерн вестерн-блоттинга. Другие причины хронической прогрессирующей миелопатии исключаются с помощью тестов на уровень B12 в сыворотке, серологии болезни Лайма, RPR, антиядерных антител (ANA), скрининга экстрагируемого ядерного антигена (ENA) и магнитно-резонансных изображений головного и спинного мозга.

Не менее 7% популяции мононуклеарных клеток периферической крови каждого пациента должны реагировать на окрашивание иммунофлуоресцентных клеток анти-CD122.

Спонтанная лимфопролиферация и специфические цитотоксические Т-лимфоцитарные ответы HTLV-I должны быть продемонстрированы мононуклеарными клетками периферической крови пациента в культуре ex vivo.

Пациенты должны быть готовы соблюдать все аспекты процедуры дозирования и оценки, включая прием необходимых лекарств, и должны быть готовы вернуться для последующих визитов.

Пациенты должны иметь возможность дать письменное информированное согласие перед любым тестированием в соответствии с этим протоколом, включая скрининг и базовые исследования, которые не считаются частью обычного ухода за пациентами.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

EDSS больше или равен 7 (не может пройти более 5 метров даже с помощью, по существу переоборудован в инвалидную коляску).

Любые противопоказания к терапии моноклональными антителами, включая серьезные нежелательные явления, связанные с предшествующей терапией моноклональными антителами. Пациенты, ранее получавшие терапию антителами, должны иметь соответствующие медицинские записи, проверенные исследователем исследования. Субъекты, ранее применявшие моноклональные антитела (особенно мышиный MiK-Beta 1) и имеющие аллергию/чувствительность к мышиному MiK-Beta 1, исключаются.

Любая вакцинация в течение 30 дней до включения в исследование.

Любые хронические бактериальные, микобактериальные, другие вирусные (например, вирус герпеса), грибковая, паразитарная или протозойная инфекция.

Злокачественное новообразование в анамнезе (активное или в течение предшествующих 5 лет).

История или признаки иммунодефицита

Субъекты с ранее существовавшим заболеванием сердца, аномальной исходной эхокардиограммой или значительно аномальной ЭКГ должны пройти обследование у кардиолога и будут исключены, если, по мнению кардиолога, участие в исследовании может поставить под угрозу безопасность пациента.

Субъекты с историей или лабораторными признаками тромбоза или состояния гиперкоагуляции.

Сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента.

Пациенты с HAM/TSP с сопутствующими заболеваниями, связанными с HTLV-I, такими как увеит, альвеолит или сухой кератоконъюнктивит, не исключаются, если, по мнению исследователя, участие в протоколе не поставит под угрозу безопасность пациента. Однако исключаются пациенты с клинически значимыми сопутствующими нервно-мышечными заболеваниями, такими как воспалительные миопатии и невропатии.

Пациенты с когнитивными нарушениями, которые не могут предоставить письменное информированное согласие.

Пациент получил исследуемый препарат для лечения этого состояния в течение 6 месяцев до включения в исследование.

Противопоказание к профилактической антикоагулянтной терапии низкомолекулярным гепарином, например гиперчувствительность к эноксапарину, гапарину, продуктам из свинины или любому компоненту препарата (включая бензиловый спирт в многодозовых флаконах); тромбоцитопения, связанная с положительным тестом in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии эноксапарина

Пациенту требуется одновременная терапия другими иммуномодулирующими агентами, включая интерфероны, кортикостероиды и даклизумаб.

Серьезное заболевание, требующее системного лечения и/или госпитализации до тех пор, пока субъект либо не завершит терапию, либо не станет клинически стабильным (по мнению исследователя) на терапии в течение как минимум 14 дней до первой дозы.

Аномальные скрининговые/базовые тесты, превышающие любой из пределов, определенных ниже:

Общее количество лейкоцитов менее 3000/мкл (3)
Количество тромбоцитов менее 85 000/мм (3)
МНО больше или равно 1,5
Уровень креатинина в сыворотке выше 1,5 мг/дл
Уровни аланинтрансаминазы или аспартатаминотрансферазы в сыворотке, которые более чем в два раза превышают верхний предел нормальных значений.
Уровни креатинкиназы в сыворотке, которые более чем в два раза превышают верхний предел нормальных значений.
Серологические признаки ВИЧ, HTLV-II, гепатита В или С.
Положительный тест на беременность
Положительный PPD
Положительный RPR
Положительный ревматоидный фактор
Аномальный ТТГ
Аномальные уровни B12 или фолиевой кислоты
Положительный результат Лайм-ИФА или вестерн-блоттинг
Положительный волчаночный антикоагулянт

Результаты любого из следующих тестов указывают на альтернативный диагноз, который может полностью объяснить клиническую картину:

Положительный RPR
Положительный ревматоидный фактор
Аномальный ТТГ
Аномальные уровни B12 или фолиевой кислоты
Положительный результат Лайм-ИФА или вестерн-блоттинг
Положительный скрининг на волчанку (ANA/ENA)
Беременные или кормящие пациенты
Женщины, которые не используют приемлемый метод контрацепции. Приемлемость различных методов контрацепции будет определяться исследователем. Женщины в постменопаузе или хирургически бесплодные женщины должны иметь документацию о постменопаузальном статусе или хирургическом бесплодии до включения в исследование.
Мужчины, которые не практикуют адекватную контрацепцию. Приемлемость различных методов контрацепции будет определяться исследователем. Хирургически стерильные мужчины должны иметь документы об хирургическом бесплодии до включения в исследование.
Активное употребление наркотиков или алкоголя или зависимость, которые, по мнению исследователя, могут помешать выполнению требований исследования.
Нежелание или неспособность соблюдать требования настоящего протокола, включая наличие любого состояния (физического, психического или социального), которое может повлиять на возвращение пациента для последующих посещений в соответствии с графиком.
Субъекты, вышедшие из этого исследования, не могут повторно участвовать. Пациенты, ранее получавшие исследуемую терапию по поводу HAM/TSP, включая даклизумаб и интерферон, должны быть прекращены в течение 6 месяцев до включения в исследование.

Учебный план

В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Основная цель: Уход

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

3 февраля 2004 г.

Первичное завершение (Действительный)

11 октября 2017 г.

Завершение исследования (Действительный)

25 июня 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 июля 2006 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

3 февраля 2004 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

4 февраля 2004 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

27 июня 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

26 июня 2019 г.

Последняя проверка