Hu Mik-Beta-1 HTLV-1:een liittyvän myelopatian/trooppisen spastisen parapareesin hoitoon
Vaiheen I tutkimus HTLV-I:hen liittyvästä myelopatiasta/trooppisesta spastisesta parapareesista (HAM/TSP) käyttämällä humanisoitua MiK-Beta-1 monoklonaalista vasta-ainetta, joka on suunnattu IL-2L-15R-betaa vastaan; Alayksikkö (CD122), joka estää IL-15:n toiminnan
Tässä tutkimuksessa tarkastellaan humanisoidun Mik-Beta-1 (Hu Mik-(SqrRoot) 1) monoklonaalisen vasta-aineen käyttöä potilailla, joilla on HTLV-1:een liittyvä myelopatia/trooppinen spastinen parapareesi (HAM/TSP). Jotkut potilaat, jotka ovat saaneet ihmisen T-lymfotrooppisen tyypin 1 (HTLV-1) -viruksen tartunnan, kehittävät HAM/TSP:n, sairauden, jossa immuunivaste HTLV-1:lle suunnataan henkilön omaa kehoa vastaan niin sanotussa autoimmuunivasteessa. Hu-Mik-Beta-1 on geneettisesti muokattu vasta-aine, joka estää kehon infektion tai tulehduksen aikana tuottaman kemikaalin, nimeltään interleukiini 15 (IL-15), toiminnan. IL-15:n estäminen voi estää autoimmuunivasteen, joka johtaa HAM/TSP:hen.
18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat, joilla on HAM/TSP, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen. Hakijat seulotaan sairaushistorialla ja fyysisellä tarkastuksella, veri- ja virtsakokeilla sekä EKG:lla. Osallistujat käyvät läpi seuraavat menettelyt:
Peruskäynnit: Toista fyysinen tarkastus ja veri- ja virtsakokeet sekä seuraavat:
- Lannepunktio: Paikallispuudutusaine ruiskutetaan alaselän ihon tunnottomuuteen. Neula työnnetään luiden väliseen tilaan, jossa aivo- ja selkäydinneste kiertää selkäytimen alapuolella. Neulan läpi kerätään noin 4 ruokalusikallista nestettä.
- Magneettiresonanssikuvaus (MRI): Tämä testi käyttää radioaaltoja ja magneetteja tuottamaan kuvia kehon kudoksista ja elimistä. Potilas makaa pöydällä, joka liukuu metallisylinteriin, jota ympäröi voimakas magneettikenttä. Skannauksen osan aikana ruiskutetaan kontrastiainetta, joka kirkastaa kuvia.
- Afereesi: Tätä menetelmää käytetään suurten valkosolumäärien keräämiseen. Kokoveri kerätään neulan kautta käsivarren laskimoon ja ohjataan koneeseen, joka erottaa sen osiin pyörittämällä. Valkosolut ja plasma poistetaan ja loput verestä (punasolut ja verihiutaleet) palautetaan kehoon saman neulan kautta.
- Hu Mik-Beta-1 -hoito: Hu Mik-Beta-1 -infuusiot annetaan laskimon kautta kolmen viikon välein yhdeksän annoksen verran. Ensimmäinen hoitokerta vaatii vähintään yön sairaalassa oleskelun; seuraavat infuusiot annetaan poliklinikalla.
- Veri- ja virtsakokeet sekä fyysinen tarkastus jokaisella hoitokäynnillä ja ihotesti yhdellä hoitokäynnillä.
- Tutkimustestit 24 viikon hoitojakson lopussa, mukaan lukien lannepunktio (selkäydinnapaus), MRI-skannaus ja afereesi.
- Hoidon päätyttyä potilailla on kolme seurantakäyntiä veri- ja virtsakokeissa sekä ihotesti yhdellä seurantakäynnillä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tavoitteet:
Vaiheen I tutkimuksessa haluamme määrittää toksisuuden ja antaa alustavat kliiniset vastetiedot humanisoidun MiK-beta-1:n (Hu MiK-Beta1), IL-2/IL-15R Betaa (CD122) vastaan suunnatun monoklonaalisen vasta-aineen antamisen jälkeen. potilailla, joilla on HTLV-I:hen liittyvä myelopatia/trooppinen spastinen parapareesi (HAM/TSP). Tämä vasta-aine estää IL-15:n, sytokiinin, joka osallistuu HTLV-I:hen liittyvien sairauksien ja autoimmuunisairauksien, kuten nivelreuman ja multippeliskleroosin, patogeneesiin.
Tutkimusväestö:
HAM/TSP vaikuttaa noin 1 %:iin ihmisen T-lymfotrooppisen virustyypin 1 (HTLV-I) -tartunnan saaneista potilaista, mikä ilmenee progressiivisena myelopatiana. Useat immuunivasteen piirteet HAM/TSP:ssä osoittavat, että IL-15 voi olla kriittinen sen patogeneesille. HTLV-I transaktivoi IL-15:n ja IL-15 R-alfan ilmentymisen taksoproteiininsa kautta ja tukee lymfosyyttien aktivaatiota HAM/TSP:ssä, mistä on osoituksena niiden spontaani proliferaatio ex vivo -viljelmässä. Osoitimme, että vasta-aine HuMiK-Beta1 voi estää tämän spontaanin lymfoproliferaation. Lisäksi IL-15:llä on osoitettu olevan etusijalla positiivinen vaikutus CD8+ T-solujen, erityisesti muistifenotyypin T-solujen, eloonjäämiseen. HAM/TSP:ssä poikkeuksellisen suuren taajuuden verospesifisiä CD8+ T-soluja perifeerisessä veressä ja aivo-selkäydinnesteessä oletetaan osallistuvan keskushermoston vaurioitumiseen. Olemme osoittaneet, että Hu MiK-Beta1:n lisääminen HAM/TSP-potilaiden ex vivo -soluihin johti verospesifisten CD8+ T-solujen huomattavaan laskuun.
Tutkimus- ja tulosparametrien suunnittelu
Tässä yhden keskustutkimuksen avoimessa tutkimuksessa neljä HAM/TSP-potilasta saavat 0,5 mg/kg Hu MiK-beeta1:tä kolmen viikon välein yhteensä viisi annosta, ja kaksi HAM/TSP-potilasta saavat lumelääkettä (normaalia suolaliuosta). saman annostusohjelman mukaisesti. Lisäksi sen jälkeen, kun 0,5 mg/kg annoksen antaminen neljälle HAM/TSP:tä sairastavalle koehenkilölle, suoritetaan annoksen nostotutkimus kolmella HAM/TSP:tä sairastavalla henkilöllä, jotka saavat 1,0 mg/kg Hu MiK-beeta1:tä kolmen viikon välein. yhteensä viisi annosta kohdetta kohden ja kolme HAM/TSP-potilasta, jotka saivat 1,5 mg/kg Hu MiK-beeta1:tä kolmen viikon välein yhteensä viisi annosta kohdetta kohden. Yhteensä 10 potilasta saa tutkimuslääkettä/plaseboa. Odotamme, että suostumme enintään kahdeksaantoista koehenkilöön, mikä mahdollistaa enintään kahdeksan keskeyttämisen. Osallistujat, jotka lopettavat vapaaehtoisesti (ei toksisuuden vuoksi) tutkimuksen aloittamisen jälkeen, katsotaan keskeyttäneiksi. Jos tämä tapahtuu ennen kolmen tutkimuslääkeannoksen saamista, kohteet voidaan korvata, ja niille tulee tehdä kolme seuranta-arviointia neljän viikon välein viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Potilaat, jotka keskeyttävät tutkimuksen vapaaehtoisesti saatuaan vähintään 3 annosta tutkimuslääkettä, jäävät tutkimukseen ja jatkavat protokollakohtaisia arviointeja. Myrkyllisyys arvioidaan standardikriteereillä. Kliininen vaste arvioidaan käyttämällä standardoituja asteikkoja, mukaan lukien laajennettu vammaisuusasteikko, Scripps neurologinen arviointiasteikko ja ambulaatioindeksi. Lisäksi virus- ja immunologisiin tulosmittauksiin kuuluvat HTLV-I-taksotetrameerispesifisten CD8+-solujen spontaanin lymfoproliferaatioanalyysin määritykset, HTLV-I-proviraalisen kuormituksen määritys ja T-solufenotyyppianalyysi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
Potilailla on oltava WHO:n kriteerien määrittelemä HAM/TSP-diagnoosi, mukaan lukien positiivinen HTLV-I EIA ja Western Blot -analyysin vahvistava malli. Muut kroonisen progressiivisen myelopatian syyt suljetaan pois seerumin B12-tason, Lymen taudin serologioiden, RPR:n, anti-nukleaarisen vasta-aineen (ANA), uutettavissa olevien ydinantigeenien (ENA) seulonnan ja aivojen ja selkäytimen magneettiresonanssikuvien avulla.
Jokaisen potilaan perifeerisen veren mononukleaarisolupopulaatiosta vähintään 7 %:n on reagoitava anti-CD122-immunofluoresoivaan soluvärjäykseen.
Potilaan perifeerisen veren mononukleaarisolujen on osoitettava spontaani lymfoproliferaatio ja HTLV-I-spesifiset sytotoksiset T-lymfosyyttivasteet ex vivo -viljelmässä.
Potilaiden on oltava valmiita noudattamaan kaikkia annostelu- ja arviointimenettelyn näkökohtia, mukaan lukien tarvittavien lääkkeiden ottaminen, ja heidän tulee olla valmiita palaamaan seurantakäynneille.
Potilaiden on voitava antaa kirjallinen, tietoinen suostumus ennen tämän protokollan mukaisia testejä, mukaan lukien seulonta- ja perustutkimukset, joita ei pidetä osana rutiininomaista potilaan hoitoa.
POISTAMISKRITEERIT:
EDSS suurempi tai yhtä suuri kuin 7 (ei pysty kävelemään noin 5 metriä pidemmälle edes apuvälineellä, pääosin muutettu pyörätuoliin).
Kaikki monoklonaalisten vasta-aineiden hoidon vasta-aiheet, mukaan lukien vakavat haittatapahtumat, jotka liittyvät aikaisempaan monoklonaaliseen vasta-ainehoitoon. Potilailla, jotka ovat saaneet aikaisempaa vasta-ainehoitoa, on tutkimuksen tutkija tarkastanut asiaankuuluvat lääketieteelliset tiedot. Potilaat, jotka ovat aiemmin käyttäneet monoklonaalisia vasta-aineita (erityisesti hiiren MiK-Beeta 1:tä) ja jotka ovat olleet allergisia/herkkiä hiiren MiK-Beeta 1:lle, eivät kuulu tähän.
Kaikki rokotukset 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
Mikä tahansa krooninen bakteeri-, mykobakteeri- tai muu virusperäinen (esim. herpesvirus), sieni-, lois- tai alkueläininfektio.
Aiempi pahanlaatuisuus (aktiivinen tai viimeisten 5 vuoden aikana).
Immuunipuutoksen historia tai merkkejä
Potilaat, joilla on aiempi sydänsairaus, poikkeava lähtötilanteen kaikukardiogrammi tai merkittävästi epänormaali EKG, joutuvat kardiologin arvioitavaksi, ja heidät suljetaan pois, jos kardiologin mielestä tutkimukseen osallistuminen vaarantaisi potilaan turvallisuuden.
Potilaat, joilla on anamneesissa tai laboratoriotutkimuksissa merkkejä tromboosista tai hyperkoagulaatiosta.
Samanaikainen sairaus, joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilaan turvallisuuden.
HAM/TSP-potilaita, joilla on samanaikaisesti HTLV-I:een liittyviä sairauksia, kuten uveiitti, alveoliitti tai keratokonjunktiviitti sicca, ei suljeta pois, ellei tutkijan mielestä tutkimussuunnitelmaan osallistuminen vaarantaisi potilaan turvallisuutta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä samanaikaisia neuromuskulaarisia sairauksia, kuten tulehduksellisia myopatioita ja neuropatioita, ei kuitenkaan suljeta pois.
Potilaat, joilla on kognitiivinen vajaatoiminta ja jotka eivät pysty antamaan kirjallista, tietoon perustuvaa suostumusta.
Potilas on saanut tähän sairauteen tutkimuslääkettä 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
Vasta-aihe profylaktiselle antikoagulaatiolle pienimolekyylipainoisella hepariinilla, kuten aiempi yliherkkyys enoksapariinille, hapariinille, sianlihatuotteille tai jollekin valmisteen aineosalle (mukaan lukien bentsyylialkoholi usean annoksen injektiopulloissa); trombosytopenia, joka liittyy positiiviseen verihiutaleiden vasta-aineiden in vitro -testiin enoksapariinin läsnä ollessa
Potilas tarvitsee samanaikaista hoitoa muiden immunomoduloivien aineiden kanssa, mukaan lukien interferonit, kortikosteroidit ja daklitsumabi.
Vakava sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa ja/tai sairaalahoitoa, kunnes kohde joko saa hoidon loppuun tai on kliinisesti vakaa (tutkijan mielestä) hoidossa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä annosta.
Epänormaalit seulonta-/perustestit, jotka ylittävät jonkin alla määritellyistä rajoista:
- Valkosolujen kokonaismäärä alle 3000/mm(3)
- Verihiutalemäärä alle 85 000/mm(3)
- INR suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5
- Seerumin kreatiniinitaso yli 1,5 mg/dl
- Seerumin alaniinitransaminaasi- tai aspartaattitransaminaasitasot, jotka ovat yli kaksi kertaa normaaliarvojen yläraja.
- Seerumin kreatiinikinaasitasot, jotka ovat yli kaksi kertaa normaaliarvojen yläraja.
- Serologiset todisteet HIV:stä, HTLV-II:sta, hepatiitti B:stä tai C:stä.
- Positiivinen raskaustesti
- Positiivinen PPD
- Positiivinen RPR
- Positiivinen reumatekijä
- Epänormaali TSH
- Epänormaalit B12- tai folaattitasot
- Positiivinen Lyme ELISA tai Western Blot
- Positiivinen lupus antikoagulantti
Minkä tahansa seuraavista testeistä saadut tulokset, jotka viittaavat vaihtoehtoiseen diagnoosiin, joka voi täysin selittää kliinisen esityksen:
- Positiivinen RPR
- Positiivinen reumatekijä
- Epänormaali TSH
- Epänormaalit B12- tai folaattitasot
- Positiivinen Lyme ELISA tai Western Blot
- Positiivinen lupus-näyttö (ANA/ENA)
- Raskaana oleville tai imettäville potilaille
- Naiset, jotka eivät käytä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää. Erilaisten ehkäisymenetelmien hyväksyttävyyden päättää tutkija. Postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriileillä naisilla on oltava asiakirjat postmenopausaalisesta tilasta tai kirurgisesta steriiliydestä ennen ilmoittautumista.
- Miehet, jotka eivät käytä riittävää ehkäisyä. Erilaisten ehkäisymenetelmien hyväksyttävyyden päättää tutkija. Kirurgisesti steriileillä miehillä on oltava asiakirjat kirurgisesta steriiliydestä ennen ilmoittautumista.
- Aktiivinen huumeiden tai alkoholin käyttö tai riippuvuus, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimusvaatimusten noudattamista.
- Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tämän protokollan vaatimuksia, mukaan lukien mikä tahansa tila (fyysinen, henkinen tai sosiaalinen), joka todennäköisesti vaikuttaa potilaaseen, joka palaa seurantakäynneille aikataulun mukaisesti.
- Koehenkilöt, jotka vetäytyvät tästä tutkimuksesta, eivät voi palata. Potilaiden, jotka ovat saaneet aiempaa tutkittavaa HAM/TSP-hoitoa, mukaan lukien daklitsumabi ja interferoni, on oltava poissa tutkimushoidosta 6 kuukautta ennen osallistumista.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Gessain A, Gout O. Chronic myelopathy associated with human T-lymphotropic virus type I (HTLV-I). Ann Intern Med. 1992 Dec 1;117(11):933-46. doi: 10.7326/0003-4819-117-11-933.
- Itoyama Y, Minato S, Kira J, Goto I, Sato H, Okochi K, Yamamoto N. Spontaneous proliferation of peripheral blood lymphocytes increased in patients with HTLV-I-associated myelopathy. Neurology. 1988 Aug;38(8):1302-7. doi: 10.1212/wnl.38.8.1302.
- Jacobson S, Shida H, McFarlin DE, Fauci AS, Koenig S. Circulating CD8+ cytotoxic T lymphocytes specific for HTLV-I pX in patients with HTLV-I associated neurological disease. Nature. 1990 Nov 15;348(6298):245-8. doi: 10.1038/348245a0.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- RNA-virusinfektiot
- Virussairaudet
- Infektiot
- Retroviridae-infektiot
- Neurologiset ilmenemismuodot
- Hematologiset sairaudet
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Lihassairaudet
- Keskushermoston infektiot
- Neuromuskulaariset ilmenemismuodot
- Lihashypertonia
- Pareesi
- Myeliitti
- Deltaretrovirusinfektiot
- HTLV-I-infektiot
- Selkäydinsairaudet
- Luuydinsairaudet
- Lihasten spastisuus
- Parapareesi, trooppinen spastinen
- Parapareesi
- Parapareesi, spastinen
Muut tutkimustunnusnumerot
- 040071
- 04-N-0071
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .