再発または難治性中枢神経系腫瘍の若年患者の治療におけるラパチニブ
再発性または難治性髄芽腫、悪性神経膠腫または上衣腫の小児患者におけるラパチニブ（GW572016）の分子生物学および第II相研究
調査の概要
状態
詳細な説明
主な目的:
I. ステロイドを投与されていない再発性または難治性の悪性脳腫瘍の小児 (層 1) に経口ラパチニブ (GW572016) を 1 日 2 回 28 日間投与した場合の MTD を推定し、DLT を説明し、ステロイドを投与されている患者の毒性を説明する(階層 2)。
Ⅱ． ラパチニブ (GW572016) が再発性または難治性の ERBB 受容体シグナル伝達を阻害する能力をテストするには: 髄芽腫/PNET、高悪性度神経膠腫または上衣腫。
III. 再発性または難治性：髄芽腫/PNET、高悪性度神経膠腫の小児に、MTD (900 mg/m2/dosebid) で継続的に投与されたラパチニブ (GW572016) に対する持続客観的奏効率 (CR および 8 週間持続した PR) を推定するまたは上衣腫。
副次的な目的:
I. 小児におけるラパチニブ (GW572016) および腫瘍組織ラパチニブ (GW572016) 濃度の血漿薬物動態を特徴付ける。
Ⅱ． ラパチニブ（GW572016）の薬物動態に対するステロイドの影響を評価すること。
III. ラパチニブ (GW572016) 代謝酵素の薬理遺伝学的多型を調査し、これらの多型を薬物の薬物動態に関連付けること。
IV. 上衣腫、髄芽腫/PNET、神経膠腫を含む小児期の再発性または難治性の CNS 腫瘍における ERBB1、ERBB2、ERBB3、および ERBB4 の発現と経路活性化の発生率を推定すること。
V. ラパチニブに対する応答の決定因子として作用する可能性がある標準的な ERBB 経路内外の追加遺伝子を特定する (GW572016)。
Ⅵ． ラパチニブを投与されている小児における PET および相関磁気共鳴画像法の変化を調査すること。 同様の PBTC プロトコル間で画像検査を組み合わせて、スキャン間の相関関係と結果との関連性を検出する能力を高めることができます。
概要: これは非盲検の多施設研究です。 患者は組織学的に層別化されます (髄芽腫/原始神経外胚葉性腫瘍 vs 高悪性度神経膠腫 vs 上衣腫)。
分子生物学フェーズ: 手術前にラパチニブを受けるように無作為に割り付けられた患者は、経口ラパチニブを 1 日 2 回、7 ～ 14 日間受けます。 手術は、ラパチニブ治療の7〜14日後に行われます。 ラパチニブを受けないように無作為に割り付けられた患者の場合、登録から 3 週間以内に手術が行われます。 外科的切除後、すべての分子生物学の参加者は、手術後 10 日以内にラパチニブ治療を開始します。 手術後のラパチニブの初回投与により、コース 1 が開始されます。患者は、1 日目から 28 日目に 1 日 2 回経口ラパチニブを受けます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 26 コース (2 年間) にわたって 28 日ごとに繰り返されます。
ラパチニブの継続/フェーズ II: 患者は、1 日目から 28 日目に 1 日 2 回経口ラパチニブを受けます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 26 コース (2 年間) にわたって 28 日ごとに繰り返されます。
研究治療の完了後、患者は少なくとも30日間追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、アメリカ、38105
- Pediatric Brain Tumor Consortium
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
フェーズ I トライアル:
- 再発性または難治性の悪性CNS腫瘍を有するすべての患者;初期症状または再発時のいずれかからの悪性 CNS 腫瘍の組織学的診断は、すべての患者に必要ですが、脳幹グリオーマを有する患者には必要です。
分子生物学試験:
患者は、再発性または難治性の疾患で、最初の症状または次のいずれかの再発時に組織学的診断を受けている必要があります。
- 再発または難治性の髄芽腫/PNET
- 再発性または難治性の高悪性度神経膠腫（未分化星細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、未分化乏突起膠腫）
- 再発または難治性上衣腫
- -外科的切除が臨床的に必要であり、切除の7〜14日前にGW572016を受け取ることができる患者
フェーズ II トライアル:
患者は、再発性または難治性の疾患で、最初の症状または次のいずれかの再発時に組織学的診断を受けている必要があります。
- 再発性または難治性の髄芽腫/PNET、
- 再発性または難治性の高悪性度神経膠腫（未分化星細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、未分化乏突起膠腫）
- 再発または難治性上衣腫
患者は測定可能な疾患を持っている必要があります
- -神経学的欠損のある患者は、登録前に少なくとも1週間安定している欠損を持っている必要があります
- -カルノフスキーパフォーマンススケール（16歳以上のKPS）またはランスキーパフォーマンススコア（= <16歳のLPS）> = 50登録前の2週間以内に評価
- -以前の化学療法からの回復の証拠; -3週間以内に骨髄抑制抗がん化学療法を受けておらず、生物学的療法または他の非骨髄抑制治験薬= <研究登録の7日前（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）登録前のエージェント
- >= 頭蓋脊髄照射の登録の 3 か月前 (>= 18 Gy); >= 原発腫瘍への局所放射線照射は 4 週間。および >= 症状のある転移部位への局所照射の登録の 2 週間前
- >= 同種骨髄移植の登録の 6 か月前、および自家骨髄/幹細胞移植の登録の >= 3 か月前
- 発作性疾患の患者は、十分に管理されていれば登録できます。抗けいれん薬を誘発する酵素を受けている患者は、この研究には適格ではありません。 -患者は、登録前に少なくとも2週間EIACDから離れている必要があります
- -コルチコステロイドを投与されている患者は、登録前の少なくとも1週間は安定または減少している必要があります。研究の分子生物学および第II相コンポーネントに登録された患者は、ステロイドの使用に基づいて層別化されません。ただし、ステロイドの使用は併用薬としてデータベースに報告する必要があります。研究の第I相コンポーネントでは、コルチコステロイドを服用している患者は研究の層2に適格です。 -ヒドロコルチゾン（または他のコルチコステロイド）の生理学的補充用量を服用しているACTH欠損症の患者は、研究の階層1に適格です
- -登録の2週間以上前にすべてのコロニー形成成長因子をオフにする（G-CSF、GM-CSF、エリスロポエチン）
- 患者は以下を受けていてはなりません：
- -プロトコルへの登録前7日以内および研究期間中のCYP3A4阻害剤;ただし、別の CYP3A4 阻害剤であるアミオダロンは、登録の 6 か月前から研究期間中は中止する必要がありました。
- -登録前の14（14）日以内および研究期間中のCYP3A4インデューサー
-登録前48時間以内および研究期間中のシメチジン
- -患者は研究のために適切な全身状態でなければなりません
- 絶対好中球数 >= 1000/マイクロリットル
- 血小板 >= 100,000/マイクロリットル (輸血非依存)
- ヘモグロビン >= 8.0 g/dL (輸血非依存)
- 血清クレアチニン =< 年齢または GFR の制度的正常上限の 1.5 倍 >= 70 ml/分/1.73m^2
- ビリルビン = < 年齢の正常上限の 1.5 倍
- SGPT (ALT) < 2.5 x 機関の通常上限
- アルブミン >= 2 g/dL
- 明白な腎臓、肝臓、胆道、心臓または肺の疾患がない
- -登録前の2週間以内に評価された適切な心機能は、次のように定義されます：心エコー図による> = 27％の短縮率、またはゲート放射性核種研究による駆出率> = 50％
- -登録前2週間以内に評価された適切な肺機能は、次のように定義されます：安静時の呼吸困難の証拠なし、運動不耐性なし、およびパルスオキシメトリー> 94％ 決定の臨床的徴候がある場合
- -出産または子供の父親の可能性のある患者は、この研究で治療を受けている間、禁欲を含む医学的に許容される形の避妊を使用する意思がある必要があります
- 機関のガイドラインに従って署名されたインフォームド コンセントを取得する必要があります。
除外基準:
- -調査官の意見では、適切な治療で適切に制御できない、またはこの治療に耐える患者の能力を損なう重大な医学的疾患を有する患者
- 毒性を不明瞭にするか、危険なほど薬物代謝を変化させる疾患を有する患者
- コントロールされていない感染症の患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：治療（手術、ラパチニブ）
分子生物学フェーズ: 手術前にラパチニブを受けるように無作為に割り付けられた患者は、経口ラパチニブを 1 日 2 回、7 ～ 14 日間受けます。 手術は、ラパチニブ治療の7〜14日後に行われます。 ラパチニブを受けないように無作為に割り付けられた患者の場合、登録から 3 週間以内に手術が行われます。 外科的切除後、すべての分子生物学の参加者は、手術後 10 日以内にラパチニブ治療を開始します。 手術後のラパチニブの初回投与により、コース 1 が開始されます。患者は、1 日目から 28 日目に 1 日 2 回経口ラパチニブを受けます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 26 コース (2 年間) にわたって 28 日ごとに繰り返されます。 ラパチニブの継続/フェーズ II: 患者は、1 日目から 28 日目に 1 日 2 回経口ラパチニブを受けます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 26 コース (2 年間) にわたって 28 日ごとに繰り返されます。 |
相関研究
相関研究
他の名前：
相関研究
他の名前：
手術を受ける
経口投与
他の名前：
相関研究
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ERBB2 の相対的リン酸化 (分子生物学的目的)
時間枠：治療開始後7～14日、手術前
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ラパチニブは、腫瘍細胞の増殖を制御できる可能性があります。
ラパチニブが腫瘍細胞の分裂をシグナルする分子である ERBB2 受容体を遮断する能力を評価するために、外科的切除からの新鮮な凍結組織を定量的ウェスタンブロット分析で処理し、ERBB2 のリン酸化を評価します。
相対リン酸化は、総受容体タンパク質およびハウスキーピングタンパク質のレベルに対して正規化された、腫瘍で測定されたリン酸化 ERBB2 の比率です。
値が低いほど、ERRB2 受容体シグナルの阻害が大きく、腫瘍細胞分裂の能力が低下していることを示しています。
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治療開始後7～14日、手術前
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客観的反応が持続した参加者の数（完全または部分的反応）（フェーズIIの目的）
時間枠：治療開始から、疾患の進行、死亡、または第4コース（再発性髄芽腫および再発性高悪性度神経膠腫）の終了または第6コース（再発性上衣腫）の終了のいずれか早い方まで
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完全奏効は、神経学的検査の安定または改善を伴うすべての腫瘍の完全な消失として定義され、部分奏効は、二次元測定および神経学的検査の安定または改善による腫瘍サイズの 50% 以上の縮小として定義されます。
応答は、少なくとも 8 週間持続する必要があります。
持続的な客観的反応を示した患者の数は、3 つの疾患グループごとに個別に報告されます。
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治療開始から、疾患の進行、死亡、または第4コース（再発性髄芽腫および再発性高悪性度神経膠腫）の終了または第6コース（再発性上衣腫）の終了のいずれか早い方まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腫瘍から血漿へのラパチニブ濃度（分子生物学的目的）
時間枠：手術前のラパチニブの初回投与
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手術の 7 ～ 14 日前にラパチニブを受けるように無作為に割り付けられた参加者の場合、血漿サンプルは手術前のラパチニブの初回投与で得られます。
ラパチニブ濃度は、血漿サンプルと手術で得られた腫瘍組織の両方で測定されます。
報告されているのは、腫瘍で観察されたラパチニブの濃度であり、血漿で観察された濃度のパーセンテージとして表されます。
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手術前のラパチニブの初回投与
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血漿中のラパチニブの最大濃度 (フェーズ II 目標)
時間枠：コース1でのラパチニブの初回投与
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ラパチニブの薬物動態研究のための連続血漿サンプルは、コース1の最初の投与で同意した参加者から収集されます。
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コース1でのラパチニブの初回投与
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合計ERBB2を発現する腫瘍を持つ参加者の数
時間枠：前処理
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総 ERBB2 発現は、分子生物学試験と第 II 相試験の両方に登録され、治療前のホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍材料を提供した参加者で評価されます。
腫瘍物質は、全ＥＲＢＢ２の発現について免疫組織化学によって分析される。
低い、中程度、および強い発現が 1 つのグループにまとめられているのに対し、完全な ERBB2 発現はありません。
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前処理
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リン酸化 ERBB2 を発現する腫瘍を有する参加者の数 (第 II 相目標)
時間枠：前処理
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リン酸化された ERBB2 の発現は、治療前のホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍材料を提供した患者で評価されます。
リン酸化ＥＲＢＢ２の発現について免疫組織化学により腫瘍材料を分析する。
リン酸化された ERBB2 の発現がない場合と比較して、低、中程度、および強い発現が 1 つのグループにまとめられます。
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前処理
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Maryam Fouladi、Pediatric Brain Tumor Consortium
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- NCI-2012-03007 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA081457 (米国 NIH グラント/契約)
- PBTC-016 (その他の識別子：CTEP)
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