ドキシル・トポテカン・ダブレット癌の研究

トポテカンはカンプトテシンの半合成類似体です。 その親化合物であるカンプトテシンと同様に、トポテカンはトポイソメラーゼ-I の特異的阻害剤です。 トポイソメラーゼ-I は、可逆的な一本鎖切断を誘導することにより DNA 複製を促進し、それによって DNA 複製中に移動する複製フォークの前に発生するねじれ歪みを軽減します。 トポテカンはトポイソメラーゼ-I DNA 複合体に結合し、二本鎖 DNA 切断を引き起こす一本鎖切断の再移動を防ぎます。 トポテカンの細胞毒性作用は、トポイソメラーゼ-I の細胞レベルに比例します。

ドキソルビシンは、幅広い臨床作用を持つアントラサイクリン系抗生物質です。 細胞毒性のメカニズムと正確な細胞内標的については、依然として議論の余地がある。 細胞内薬物の大部分は核内にあり、その多くは DNA に挿入されます。 DNA インターカレーションが主な細胞毒性メカニズムであると考えられていますが、より最近の証拠は、トポイソメラーゼ II の阻害がより重要な役割を果たす可能性を示唆しています。 さらに、ヘリカーゼ阻害を含む他の細胞毒性作用も最近注目されています。 ペグ化リポソームドキソルビシン (Doxil) は、ドキソルビシンのポリエチレングリコールペグ化リポソームカプセル化です。 これにより、親化合物と比較して薬物動態が変化します。 具体的には、循環時間が延長され、クリアランスが減少し、分布容積が減少し、細網内皮系による取り込みが制限される。 ヌードマウスに卵巣異種移植片を使用した動物では、ペグ化リポソームドキソルビシンにより、腫瘍から正常組織への薬物取り込みが増加し、治療指数が向上しました。 第 I 相試験に続き、ドキシルは最近、重度の前治療を受けた卵巣癌患者を対象とした第 II 相試験で研究され、奏効率は 25.7% でした。 このレベルの活性は、現在利用可能な他の二次治療薬と同等かそれを上回っています。 最近の第 II 相試験では、3 週間ごとに 50 mg/m2 の用量が使用されました。

トポテカンを 1 日 5 回点滴すると、重大な骨髄抑制と患者の受け入れ不良に関連します。 非血液毒性は通常軽度であり、用量制限はありません。 5 日間のスケジュールは不便な場合がありますが、急性毒性が比較的低いため、トポテカンは依然として選択された患者に対する外来化学療法の優れた候補となっています。 骨髄抑制の影響はサイトカインの使用によって最小限に抑えることができますが、これらの 5 日間のレジメンでは大幅な用量の削減が必要でした。

トポテカンに見られる骨髄毒性と、5 日間のスケジュールに対する患者の受け入れが乏しいことを考慮して、トポテカンを使用した効果的な代替治療計画の開発に関心が集まっています。 前臨床研究の結果は、トポテカンの活性化にはトポテカンの反復投与が必要であることを示唆しています。 再発卵巣がんにおける第二選択薬としてトポテカンを毎週ボーラス投与する安全性と有効性を評価した第 I 相試験では、最大耐用量 5 mg/m2 という結果が得られました。

再発卵巣がんを対象とした第 II 相研究では、トポテカンを 3 ～ 4.0 mg/m2/週の用量で毎週使用することが支持されています。 この毎週の計画による毒性には、グレード 3 または 4 の好中球減少症、貧血、血小板減少症、疲労および消化管毒性が含まれており、それぞれの治療後に発生したのは 1% 未満でした。

トポイソメラーゼ I 阻害剤とトポイソメラーゼ II 阻害剤の組み合わせは、癌化学療法にとって魅力的な戦略です。 第 II 相試験では、ペグ化リポソームドキソルビシン 30 mg/m2/週と、28 日ごとに 5 日間連続投与するトポテカン 1 mg/m2 IV の組み合わせを評価しました。 プラチナ耐性卵巣がん患者 12 人が治療されました。 部分奏効は 3 人の患者で観察され、奏効について評価された 10 人の患者のうち 4 人の患者は安定した疾患を示しました。 毒性には、より高い割合の骨髄毒性（グレード III/IV 好中球減少症、グレード III/IV 血小板減少症）が含まれ、その他の毒性には、脱毛症およびグレード II/III の下痢が含まれていました。 著者らは、トポテカンとペグ化リポソームドキソルビシンの組み合わせがプラチナ耐性卵巣癌の治療に有効であると結論付けました。 しかし、骨髄抑制のため、患者のほぼ半数では用量の減量が必要でした。

前述したように、トポテカンの毎週の投与計画により、より長期でより複雑な投与スケジュールにわたってより便利な投与が可能になりました。 現在の研究では、進行性固形腫瘍における標準用量のペグ化リポソームドキソルビシンと組み合わせたトポテカンの毎週の静脈内スケジュールの忍容性を評価する予定です。 トポテカンの毎週のスケジュールにペグ化リポソームドキソルビシンを追加することにより、薬物動態データも取得されます。