Doxil Topotecan Doublet 암 연구

토포테칸은 캄프토테신의 반합성 유사체입니다. 모 화합물인 캄프토테신과 마찬가지로 토포테칸은 토포이소머라제-I의 특정 억제제입니다. Topoisomerase-I는 가역적 단일 가닥 절단을 유도하여 DNA 복제 중에 움직이는 복제 포크 앞에서 발생하는 비틀림 변형을 완화하여 DNA 복제를 촉진합니다. 토포테칸은 토포이소머라제-I DNA 복합체에 결합하여 이중 가닥 DNA 절단을 초래하는 단일 가닥 절단의 강등을 방지합니다. 토포테칸의 세포독성 작용은 토포이소머라제-I의 세포 수준에 비례합니다.

독소루비신은 광범위한 임상 활성을 갖는 안트라사이클린계 항생제이다. 세포 독성의 메커니즘과 정확한 세포 내 표적은 논란의 여지가 있습니다. 세포내 약물의 대부분은 DNA에 삽입된 핵내 약물입니다. DNA 삽입이 세포독성 메커니즘의 주요 원인으로 여겨져 왔지만, 보다 최근의 증거는 토포이소머라제-II의 억제가 더 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 또한, 헬리카제 억제를 비롯한 다른 세포독성 작용이 최근에 주목되었습니다. 페길화된 리포솜 독소루비신(Doxil)은 독소루비신의 폴리에틸렌 글리콜 페길화된 리포솜 캡슐화입니다. 이는 모 화합물과 비교하여 약동학의 변경을 초래합니다. 구체적으로 연장된 순환 시간, 감소된 청소율, 더 작은 분포 용적 및 세망 내피 시스템에 의한 제한된 흡수가 있습니다. 누드 마우스에서 난소 이종이식편을 사용하는 동물에서, 페길화된 리포솜 독소루비신은 정상 조직에 대한 더 큰 종양 약물 흡수 및 개선된 치료 지수를 초래했습니다. 1상 연구에 이어 Doxil은 최근 25.7%의 반응률로 많은 양의 사전 치료를 받은 난소암 환자를 대상으로 한 2상 연구에서 연구되었습니다. 이 수준의 활동은 현재 사용 가능한 다른 2차 상담원을 충족하거나 능가합니다. 최근의 2상 연구에서는 3주마다 50mg/m2의 용량을 사용했습니다.

매일 5회 주입하는 토포테칸은 상당한 골수 억제 및 환자 수용 불량과 관련이 있습니다. 비혈액학적 독성은 일반적으로 경미하며 용량 제한이 없습니다. 5일 일정이 불편할 수 있지만 상대적으로 급성 독성이 적기 때문에 토포테칸은 선별된 환자의 외래 환자 화학 요법에 적합한 후보입니다. 골수 억제의 영향은 사이토카인을 사용하여 최소화할 수 있지만 이러한 5일 요법에는 상당한 용량 감소가 필요했습니다.

토포테칸에서 보이는 골수 독성과 5일 일정에 대한 환자 수용도가 낮은 점을 고려하여 토포테칸을 사용하는 효과적인 대체 치료 요법의 개발에 관심이 있었습니다. 전임상 연구의 결과는 토포테칸의 반복 투여가 그 활성에 필요함을 시사합니다. 재발된 난소암에서 2차 약제로서 주간 볼루스 토포테칸의 안전성과 효능을 평가하는 1상 연구에서 최대 허용 용량은 5mg/m2였습니다.

재발된 난소암에 대한 2상 연구는 매주 토포테칸을 3 - 4.0 mg/m2/week 용량으로 사용하는 것을 지지합니다. 이 주간 요법의 독성에는 3등급 또는 4등급 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증, 피로 및 GI 독성이 포함되었으며, 각각 치료의 1% 미만에서 발생했습니다.

토포이소머라제-I 및 토포이소머라제-II 억제제의 조합은 암 화학요법을 위한 매력적인 전략이다. 2상 연구에서는 28일마다 주어진 연속 5일 동안 페길화된 리포솜 독소루비신 30mg/m2/주와 토포테칸 1mg/m2 IV의 조합을 평가했습니다. 백금 저항성 난소암 환자 12명이 치료를 받았습니다. 부분 반응은 3명의 환자에서 관찰되었고 4명의 환자는 반응에 대해 평가된 10명의 환자 중 안정적인 질병을 가졌다. 독성에는 더 높은 비율의 골수 독성(등급 III/IV 호중구 감소증, 등급 III/IV 혈소판 감소증)이 포함되었으며, 다른 독성에는 탈모증 및 설사 등급 II/III가 포함되었습니다. 저자는 토포테칸과 페길화된 리포솜 독소루비신의 조합이 백금 내성 난소암의 치료에 활성이 있다고 결론지었습니다. 그러나 골수억제는 환자의 거의 절반에서 용량 감소가 필요했습니다.

앞서 언급한 바와 같이, 토포테칸의 주간 요법은 더 길고 더 복잡한 투여 일정에 비해 더 편리한 투여를 허용했습니다. 현재 연구는 진행된 고형 종양에서 페길화된 리포솜 독소루비신의 표준 용량과 조합된 토포테칸의 주간 정맥 주사 일정의 내약성을 평가할 것입니다. 페길화된 리포좀 독소루비신을 토포테칸의 주간 일정에 추가하기 때문에 약동학 데이터도 얻을 수 있습니다.