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Doxil Topotecan Estudio de cáncer de doblete

26 de enero de 2009 actualizado por: Christiana Care Health Services

GSK - Doblete: un estudio de fase I de doxorrubicina liposomal pegilada (Doxil) y topotecán intravenoso semanal en pacientes con tumores sólidos avanzados

El objetivo principal es determinar la naturaleza y el grado de toxicidad de la administración semanal de topotecan en niveles de dosis crecientes en cohortes de 3 a 6 pacientes en combinación con una dosis fija de doxorrubicina liposomal pegilada (Doxil).

El objetivo secundario es determinar la actividad del topotecán semanal y la doxorrubicina liposomal pegilada en tumores sólidos avanzados.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

El topotecán es un análogo semisintético de la camptotecina. Al igual que su compuesto original, la camptotecina, el topotecán es un inhibidor específico de la topoisomerasa-I. La topoisomerasa-I facilita la replicación del ADN al inducir roturas reversibles de una sola hebra, aliviando así la tensión torsional que se produce antes de la horquilla de replicación en movimiento durante la replicación del ADN. El topotecán se une al complejo de ADN topoisomerasa-I y previene la relegación de las roturas de cadena sencilla que dan como resultado roturas de ADN de doble cadena. La acción citotóxica de topotecan es proporcional al nivel celular de topoisomerasa-I.

La doxorrubicina es un antibiótico de antraciclina que tiene una amplia gama de actividades clínicas. El mecanismo de citotoxicidad y el objetivo intracelular exacto siguen siendo controvertidos. La mayor parte del fármaco intracelular es intranuclear, gran parte del cual está intercalado en el ADN. Aunque se ha considerado que la intercalación del ADN es el principal mecanismo citotóxico, la evidencia más reciente sugiere que la inhibición de la topoisomerasa-II puede desempeñar un papel más importante. Además, recientemente se han observado otras acciones citotóxicas, incluida la inhibición de la helicasa. La doxorrubicina liposomal pegilada (Doxil) es una encapsulación liposomal pegilada de polietilenglicol de doxorrubicina. Esto da como resultado una alteración de la farmacocinética en comparación con el compuesto original. Específicamente, hay un tiempo de circulación prolongado, aclaramiento reducido, un volumen de distribución más pequeño y una captación limitada por el sistema reticuloendotelial. En animales que usaron xenoinjertos de ovario en ratones desnudos, la doxorrubicina liposomal pegilada ha dado como resultado una mayor captación de fármaco en el tumor que en el tejido normal y un índice terapéutico mejorado. Tras los estudios de fase I, Doxil se ha estudiado recientemente en un estudio de fase II de pacientes con carcinoma de ovario muy pretratadas con una tasa de respuesta del 25,7 %. Este nivel de actividad cumple o supera a otros agentes de segunda línea actualmente disponibles. En el reciente estudio de fase II, se utilizó una dosis de 50 mg/m2 cada 3 semanas.

El topotecán administrado en 5 infusiones diarias se asocia con mielosupresión significativa y poca aceptación por parte del paciente. Las toxicidades no hematológicas suelen ser leves y no limitan la dosis. Aunque el programa de 5 días puede ser inconveniente, la relativa falta de toxicidad aguda todavía hace que topotecán sea un buen candidato para la quimioterapia ambulatoria en pacientes seleccionados. Aunque el impacto de la supresión de la médula ósea se puede minimizar mediante el uso de citoquinas, estos regímenes de 5 días han requerido una reducción sustancial de la dosis.

En vista de la toxicidad de la médula ósea observada con topotecan y la escasa aceptación por parte de los pacientes de un programa de cinco días, ha habido interés en el desarrollo de un régimen de tratamiento alternativo eficaz con topotecan. Los resultados de los estudios preclínicos sugieren que la administración repetida de topotecán es necesaria para su actividad. Un estudio de fase I que evaluó la seguridad y la eficacia de topotecán en bolo semanal como agente de segunda línea en el cáncer de ovario recidivante dio como resultado una dosis máxima tolerada de 5 mg/m2.

Un estudio de fase II en cáncer de ovario recidivante respalda el uso de topotecán semanal a una dosis de 3 - 4,0 mg/m2/semana. Las toxicidades en este régimen semanal incluyeron neutropenia grado 3 o 4, anemia, trombocitopenia, fatiga y toxicidad GI, cada una ocurrida después de menos del 1% de los tratamientos.

La combinación de inhibidores de topoisomerasa-I y topoisomerasa-II es una estrategia atractiva para la quimioterapia del cáncer. Un estudio de fase II evaluó la combinación de doxorrubicina liposomal pegilada 30 mg/m2/semana con topotecán 1 mg/m2 IV durante 5 días consecutivos administrados cada 28 días. Doce pacientes con cáncer de ovario resistente al platino fueron tratados. Se observó respuesta parcial en tres pacientes y cuatro pacientes tenían enfermedad estable de los diez pacientes evaluados para respuesta. Las toxicidades incluyeron un mayor porcentaje de toxicidad de la médula ósea (neutropenia de grado III/IV, trombocitopenia de grado III/IV), otras toxicidades incluyeron alopecia y diarrea de grado II/III. Los autores concluyeron que la combinación de topotecán y doxorrubicina liposomal pegilada es activa en el tratamiento del cáncer de ovario resistente al platino. Sin embargo, la mielosupresión requirió reducciones de dosis en casi la mitad de los pacientes.

Como se mencionó anteriormente, un régimen semanal de topotecán ha permitido una administración más conveniente en esquemas de administración más prolongados y complejos. El estudio actual evaluará la tolerabilidad de un programa intravenoso semanal de topotecan en combinación con una dosis estándar de doxorrubicina liposomal pegilada en tumores sólidos avanzados. Debido a la adición de doxorrubicina liposomal pegilada a un programa semanal de topotecán, también se obtendrán datos de farmacocinética.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

20

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Delaware
      • Newark, Delaware, Estados Unidos, 19718
        • Christiana Care Health Services

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Se requiere un estado funcional ECOG de 2 o mejor.
  • El paciente debe ser capaz de dar su consentimiento informado.
  • No se permite el tratamiento previo con Doxil o topotecan.
  • Se permite el tratamiento previo con doxorrubicina si la dosis total fue de 350 mg/m2 o menos. Se permite el tratamiento previo con epirubicina si la dosis total fue de 560 mg/m2.
  • Los pacientes con metástasis cerebrales controladas se considerarán elegibles para la terapia (es decir, metástasis extirpadas quirúrgicamente; o metástasis irradiadas con función neurológica estable).
  • Los pacientes deben tener una enfermedad medible (la presencia de al menos una lesión medible).
  • Si se van a usar lesiones previamente irradiadas para medir la respuesta, se debe haber observado un crecimiento documentado de las lesiones después de completar la radioterapia.
  • Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos cuatro semanas.
  • Criterios hematológicos: los pacientes deben tener un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de 1200 o mejor; recuento de plaquetas de 100.000/mm3 o mejor; hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL.
  • Criterio hepático: la bilirrubina debe ser inferior o igual a 1,7. SGOT, SGPT puede ser de hasta 2 veces el límite superior institucional de la normalidad (ULN), pero con la presencia de metástasis en el hígado, SGOT, SGPT puede ser de hasta 3 veces el LSN institucional.
  • La creatinina sérica debe ser < 1,5 mg/dl x ULN
  • Las pacientes con potencial reproductivo deben utilizar un método anticonceptivo adecuado (p. ej., abstinencia, dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales, dispositivo de barrera con espermicida o esterilización quirúrgica) durante el tratamiento y durante los tres meses posteriores a su finalización.
  • Los pacientes deben tener una exploración de adquisición multigated (MUGA) o un ecocardiograma de 2 días que indique una fracción de eyección de ≥ 50 % dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El método utilizado en la línea de base debe utilizarse para el seguimiento posterior.

Criterio de exclusión:

  • Los pacientes con problemas médicos graves concurrentes no relacionados con la malignidad, que limitarían el cumplimiento total del estudio o expondrían al paciente a un riesgo extremo con una esperanza de vida reducida, no son elegibles.
  • Los pacientes con neoplasias malignas previas o concomitantes que no sean carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente, carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel u otro cáncer primario completamente resecado o tratado dentro de los cinco años no son elegibles. Las excepciones son los pacientes que han tenido tumores tratados sin evidencia de enfermedad activa y que tanto el médico de inscripción como el investigador principal (PI) consideran que tienen un riesgo de recaída de menos del 30%.
  • Mujeres embarazadas o lactantes.
  • Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad atribuidas a una formulación convencional de clorhidrato de doxorrubicina (HCL) o a los componentes de Doxil®.
  • Antecedentes de enfermedad cardíaca con clase III o mayor de la New York Heart Association, o evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Parámetros de respuesta: medición tumoral: Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
Periodo de tiempo: cada dos ciclos
cada dos ciclos
La supervivencia es la duración de la vida observada desde el inicio del tratamiento hasta la muerte o la fecha del último contacto.
Periodo de tiempo: seguimiento hasta la muerte o pérdida de contacto
seguimiento hasta la muerte o pérdida de contacto
Los parámetros subjetivos, incluido el estado funcional de ECOG, los síntomas específicos y los efectos secundarios, se clasifican de acuerdo con los criterios estándar de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v.30.
Periodo de tiempo: cada ciclo
cada ciclo

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Investigadores

  • Investigador principal: Michael J. Guarino, M.D., Christiana Care Health Services

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

  • Masters GA, et. al., A Phase I Study of Pegylated Doxorubicin (DOX) and Weekly Topotecan (TOP) in Patients (pts) with Advanced Solid Tumors. ASCO Abstract, submitted 12/14/05.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de mayo de 2004

Finalización primaria (Actual)

1 de marzo de 2006

Finalización del estudio (Actual)

1 de junio de 2008

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

11 de noviembre de 2005

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de noviembre de 2005

Publicado por primera vez (Estimar)

15 de noviembre de 2005

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

27 de enero de 2009

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de enero de 2009

Última verificación

1 de enero de 2009

Más información

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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