Doxil Topotecan Doublet 癌症研究

拓扑替康是喜树碱的半合成类似物。 与其母体化合物喜树碱一样，拓扑替康是拓扑异构酶-I 的特异性抑制剂。 拓扑异构酶-I 通过诱导可逆的单链断裂来促进 DNA 复制，从而减轻在 DNA 复制过程中移动复制叉之前发生的扭转应变。 拓扑替康与拓扑异构酶-I DNA 复合物结合，防止单链断裂降级导致双链 DNA 断裂。 托泊替康的细胞毒作用与拓扑异构酶-I 的细胞水平成正比。

阿霉素是一种蒽环类抗生素，具有广泛的临床活性。 细胞毒性的机制和确切的细胞内靶标仍然存在争议。 大部分细胞内药物是核内药物，其中大部分嵌入 DNA 中。 尽管 DNA 嵌入被认为是主要的细胞毒性机制，但最近的证据表明抑制拓扑异构酶-II 可能发挥更重要的作用。 此外，最近还注意到其他细胞毒性作用，包括解旋酶抑制。 聚乙二醇化脂质体多柔比星 (Doxil) 是多柔比星的聚乙二醇聚乙二醇化脂质体封装。 与母体化合物相比，这导致药代动力学发生变化。 具体而言，存在循环时间延长、清除率降低、分布容积较小以及网状内皮系统摄取受限。 在使用裸鼠卵巢异种移植物的动物中，聚乙二醇化脂质体多柔比星导致了更大的肿瘤对正常组织的药物摄取和改善的治疗指数。 在 I 期研究之后，Doxil 最近在一项 II 期研究中进行了研究，该研究针对的是经过大量预处理的卵巢癌患者，反应率为 25.7%。 这种活性水平达到或超过目前可用的其他二线药物。 在最近的 II 期研究中，每 3 周使用 50 mg/m2 的剂量。

每天输注 5 次的拓扑替康与显着的骨髓抑制和患者接受度差有关。 非血液学毒性通常是轻微的并且不受剂量限制。 虽然 5 天的时间表可能不方便，但相对缺乏急性毒性仍然使拓扑替康成为选定患者门诊化疗的良好候选者。 虽然可以通过使用细胞因子将骨髓抑制的影响降至最低，但这些 5 天的方案需要大量减少剂量。

鉴于拓扑替康所见的骨髓毒性以及患者对五天疗程的接受度较差，人们一直对开发一种使用拓扑替康的有效替代治疗方案感兴趣。 临床前研究的结果表明，拓扑替康的重复给药对其活性是必要的。 一项评估每周推注拓扑替康作为复发性卵巢癌二线药物的安全性和有效性的 I 期研究得出的最大耐受剂量为 5 mg/m2。

一项针对复发性卵巢癌的 II 期研究支持每周使用剂量为 3 - 4.0 mg/m2/周的拓扑替康。 这种每周方案的毒性包括 3 级或 4 级中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、疲劳和胃肠道毒性，每种都发生在不到 1% 的治疗后。

拓扑异构酶-I 和拓扑异构酶-II 抑制剂的组合是一种有吸引力的癌症化疗策略。 一项 II 期研究评估了聚乙二醇化脂质体多柔比星 30mg/m2/周与拓扑替康 1mg/m2 IV 的组合，每 28 天连续给药 5 天。 十二名铂耐药卵巢癌患者接受了治疗。 在评估反应的 10 名患者中，3 名患者观察到部分反应，4 名患者病情稳定。 毒性包括较高百分比的骨髓毒性（III/IV 级中性粒细胞减少症、III/IV 级血小板减少症），其他毒性包括脱发和 II/III 级腹泻。 作者得出结论，拓扑替康和聚乙二醇化脂质体多柔比星的组合在铂耐药卵巢癌的治疗中具有活性。 然而，骨髓抑制需要减少近一半患者的剂量。

如前所述，每周一次的拓扑替康方案允许在更长时间和更复杂的给药时间表上更方便地给药。 目前的研究将评估每周静脉注射拓扑替康与标准剂量的聚乙二醇化脂质体多柔比星联合治疗晚期实体瘤的耐受性。 由于将聚乙二醇化脂质体多柔比星添加到拓扑替康的每周计划中，还将获得药代动力学数据。