Doxil Topotecan Doublet Исследование рака

Топотекан – полусинтетический аналог камптотецина. Как и его исходное соединение камптотецин, топотекан является специфическим ингибитором топоизомеразы-I. Топоизомераза-I облегчает репликацию ДНК, индуцируя обратимые одноцепочечные разрывы, тем самым уменьшая напряжение кручения, возникающее перед движущейся репликационной вилкой во время репликации ДНК. Топотекан связывается с ДНК-комплексом топоизомеразы-I и предотвращает релегирование одноцепочечных разрывов, приводящее к двухцепочечным разрывам ДНК. Цитотоксическое действие топотекана пропорционально клеточному уровню топоизомеразы-I.

Доксорубицин — антрациклиновый антибиотик, обладающий широким спектром клинической активности. Механизм цитотоксичности и точная внутриклеточная мишень остаются спорными. Основная часть внутриклеточного препарата находится внутри ядра, большая часть которого интеркалирована в ДНК. Хотя считается, что интеркаляция ДНК является основным цитотоксическим механизмом, более поздние данные свидетельствуют о том, что ингибирование топоизомеразы-II может играть более важную роль. Кроме того, недавно были отмечены другие цитотоксические действия, включая ингибирование хеликазы. Пегилированный липосомальный доксорубицин (Доксил) представляет собой липосомальную инкапсуляцию доксорубицина, пегилированную полиэтиленгликолем. Это приводит к изменению фармакокинетики по сравнению с исходным соединением. В частности, наблюдается удлиненное время циркуляции, сниженный клиренс, меньший объем распределения и ограниченное поглощение ретикулоэндотелиальной системой. У животных, использующих ксенотрансплантаты яичников у голых мышей, пегилированный липосомальный доксорубицин приводил к большему поглощению препарата опухолью в нормальных тканях и улучшал терапевтический индекс. Вслед за исследованиями фазы I Доксил недавно был изучен в исследовании фазы II у пациенток с карциномой яичников, предварительно получавших интенсивное лечение, с частотой ответа 25,7%. Этот уровень активности соответствует другим агентам второй линии, доступным в настоящее время, или превосходит их. В недавнем исследовании фазы II использовалась доза 50 мг/м2 каждые 3 недели.

Топотекан, вводимый в виде 5 ежедневных инфузий, связан со значительной миелосупрессией и плохой переносимостью пациентами. Негематологическая токсичность обычно легкая и не ограничивает дозу. Хотя 5-дневный график может быть неудобным, относительное отсутствие острой токсичности по-прежнему делает топотекан хорошим кандидатом для амбулаторной химиотерапии у отдельных пациентов. Хотя влияние подавления костного мозга может быть сведено к минимуму за счет использования цитокинов, эти 5-дневные режимы требуют существенного снижения дозы.

Ввиду токсичности топотекана для костного мозга и плохой переносимости пациентами пятидневного режима лечения возник интерес к разработке эффективной альтернативной схемы лечения с использованием топотекана. Результаты доклинических исследований позволяют предположить, что повторное введение топотекана необходимо для его действия. В ходе исследования I фазы по оценке безопасности и эффективности еженедельного болюсного введения топотекана в качестве препарата второй линии при рецидиве рака яичников максимальная переносимая доза составила 5 мг/м2.

Исследование фазы II при рецидиве рака яичников поддерживает использование топотекана еженедельно в дозе 3-4,0 мг/м2/неделю. Токсичность при этом недельном режиме включала нейтропению 3 или 4 степени, анемию, тромбоцитопению, утомляемость и желудочно-кишечную токсичность, каждая из которых наблюдалась после менее чем 1% лечения.

Комбинация ингибиторов топоизомеразы-I и топоизомеразы-II является привлекательной стратегией химиотерапии рака. В исследовании II фазы оценивалась комбинация пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м2/неделю с топотеканом 1 мг/м2 в/в в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Было пролечено 12 пациенток с резистентным к платине раком яичников. Частичный ответ наблюдался у трех пациентов, а у четырех из десяти пациентов, оцененных на предмет ответа, заболевание было стабильным. Токсичность включала более высокий процент токсичности костного мозга (нейтропения III/IV степени, тромбоцитопения III/IV степени), другие токсические эффекты включали алопецию и диарею II/III степени. Авторы пришли к выводу, что комбинация топотекана и пегилированного липосомального доксорубицина эффективна при лечении резистентного к платине рака яичников. Однако миелосупрессия потребовала снижения дозы почти у половины пациентов.

Как упоминалось ранее, еженедельный режим приема топотекана обеспечивает более удобное введение по сравнению с более длительными и более сложными схемами введения. В текущем исследовании будет оцениваться переносимость еженедельного внутривенного введения топотекана в сочетании со стандартной дозой пегилированного липосомального доксорубицина при распространенных солидных опухолях. В связи с добавлением пегилированного липосомального доксорубицина к еженедельному графику приема топотекана также будут получены данные фармакокинетики.