Doxil Topotecan Doublet Cancer Studium

Topotekan jest półsyntetycznym analogiem kamptotecyny. Podobnie jak jego związek macierzysty kamptotecyna, topotekan jest swoistym inhibitorem topoizomerazy-I. Topoizomeraza-I ułatwia replikację DNA, indukując odwracalne pęknięcia pojedynczej nici, zmniejszając w ten sposób naprężenie skrętne, które występuje przed ruchomymi widełkami replikacyjnymi podczas replikacji DNA. Topotekan wiąże się z kompleksem topoizomeraza-I DNA i zapobiega relegacji pęknięć pojedynczej nici, co prowadzi do pęknięć podwójnej nici DNA. Cytotoksyczne działanie topotekanu jest proporcjonalne do poziomu komórkowego topoizomerazy-I.

Doksorubicyna jest antybiotykiem antracyklinowym o szerokim spektrum działania klinicznego. Mechanizm cytotoksyczności i dokładny cel wewnątrzkomórkowy pozostaje kontrowersyjny. Większość leków wewnątrzkomórkowych znajduje się wewnątrzjądrowo, z których większość jest włączona do DNA. Chociaż uważa się, że interkalacja DNA jest głównym mechanizmem cytotoksycznym, nowsze dowody sugerują, że hamowanie topoizomerazy-II może odgrywać ważniejszą rolę. Ponadto ostatnio odnotowano inne działania cytotoksyczne, w tym hamowanie helikazy. Pegylowana liposomalna doksorubicyna (Doxil) to pegylowana liposomalna kapsułka doksorubicyny z glikolem polietylenowym. Powoduje to zmianę farmakokinetyki w porównaniu ze związkiem macierzystym. W szczególności występuje wydłużony czas krążenia, zmniejszony klirens, mniejsza objętość dystrybucji i ograniczony wychwyt przez układ siateczkowo-śródbłonkowy. U zwierząt stosujących ksenoprzeszczepy jajników u nagich myszy, pegylowana liposomalna doksorubicyna spowodowała większy wychwyt leku przez tkankę nowotworową i lepszy wskaźnik terapeutyczny. Po badaniach fazy I preparat Doxil badano ostatnio w badaniu fazy II z udziałem intensywnie leczonych wcześniej pacjentek z rakiem jajnika, u których odsetek odpowiedzi wyniósł 25,7%. Ten poziom aktywności dorównuje lub przewyższa innych dostępnych obecnie agentów drugiej linii. W niedawnym badaniu II fazy stosowano dawkę 50 mg/m2 co 3 tygodnie.

Topotekan podawany w 5 infuzjach dziennie wiąże się ze znaczną mielosupresją i słabą akceptacją pacjenta. Toksyczność niehematologiczna jest zwykle łagodna i nie ogranicza dawki. Chociaż schemat 5-dniowy może być niewygodny, względny brak ostrej toksyczności nadal sprawia, że ​​topotekan jest dobrym kandydatem do chemioterapii ambulatoryjnej u wybranych pacjentów. Chociaż wpływ supresji szpiku kostnego można zminimalizować przez zastosowanie cytokin, te 5-dniowe schematy wymagały znacznego zmniejszenia dawki.

Ze względu na toksyczne działanie topotekanu na szpik kostny i słabą akceptację przez pacjentów schematu pięciodniowego, pojawiło się zainteresowanie opracowaniem skutecznego alternatywnego schematu leczenia z użyciem topotekanu. Wyniki badań przedklinicznych sugerują, że dla jego działania konieczne jest wielokrotne podawanie topotekanu. W badaniu I fazy oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność topotekanu podawanego co tydzień w bolusie jako leku drugiego rzutu w nawrocie raka jajnika uzyskano maksymalną tolerowaną dawkę 5 mg/m2 pc.

Badanie fazy II dotyczące nawrotu raka jajnika przemawia za cotygodniowym stosowaniem topotekanu w dawce 3-4,0 mg/m2 pc./tydzień. Toksyczności w tym cotygodniowym schemacie obejmowały neutropenię 3. lub 4. stopnia, niedokrwistość, małopłytkowość, zmęczenie i toksyczność żołądkowo-jelitową, z których każda wystąpiła po mniej niż 1% leczenia.

Połączenie inhibitorów topoizomerazy-I i topoizomerazy-II jest atrakcyjną strategią chemioterapii raka. W badaniu II fazy oceniano skojarzenie pegylowanej liposomalnej doksorubicyny w dawce 30 mg/m2/tydzień z topotekanem w dawce 1 mg/m2 dożylnie przez 5 kolejnych dni, podawanych co 28 dni. Leczeniu poddano dwunastu pacjentów z rakiem jajnika opornym na platynę. Częściową odpowiedź zaobserwowano u trzech pacjentów, a czterech pacjentów miało stabilną chorobę spośród dziesięciu pacjentów ocenianych pod kątem odpowiedzi. Toksyczność obejmowała wyższy odsetek toksyczności dla szpiku kostnego (neutropenia stopnia III/IV, trombocytopenia stopnia III/IV), inne działania toksyczne obejmowały łysienie i biegunkę stopnia II/III. Autorzy doszli do wniosku, że połączenie topotekanu i pegylowanej liposomalnej doksorubicyny jest aktywne w leczeniu raka jajnika opornego na platynę. Jednak mielosupresja wymagała zmniejszenia dawki u prawie połowy pacjentów.

Jak wspomniano wcześniej, cotygodniowy schemat podawania topotekanu umożliwił wygodniejsze podawanie w przypadku dłuższych i bardziej złożonych schematów podawania. Obecne badanie oceni tolerancję cotygodniowego schematu dożylnego topotekanu w połączeniu ze standardową dawką pegylowanej liposomalnej doksorubicyny w zaawansowanych guzach litych. W związku z dodaniem pegylowanej liposomalnej doksorubicyny do tygodniowego schematu podawania topotekanu, zostaną również uzyskane dane farmakokinetyczne.