Doxil Topotecan Doublet-Krebsstudie

Topotecan ist ein halbsynthetisches Analogon von Camptothecin. Wie sein Ausgangsstoff Camptothecin ist Topotecan ein spezifischer Inhibitor der Topoisomerase I. Topoisomerase-I erleichtert die DNA-Replikation, indem es reversible Einzelstrangbrüche induziert und so die Torsionsspannung lindert, die während der DNA-Replikation vor der sich bewegenden Replikationsgabel auftritt. Topotecan bindet an den Topoisomerase-I-DNA-Komplex und verhindert die Relegation von Einzelstrangbrüchen, was zu Doppelstrang-DNA-Brüchen führt. Die zytotoxische Wirkung von Topotecan ist proportional zum zellulären Spiegel von Topoisomerase-I.

Doxorubicin ist ein Anthrazyklin-Antibiotikum mit vielfältigen klinischen Wirkungen. Der Mechanismus der Zytotoxizität und das genaue intrazelluläre Ziel bleiben umstritten. Der Großteil des intrazellulären Arzneimittels liegt intranukleär vor und ein großer Teil davon ist in die DNA eingelagert. Obwohl angenommen wurde, dass die DNA-Interkalation der wichtigste zytotoxische Mechanismus ist, deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass die Hemmung der Topoisomerase-II eine wichtigere Rolle spielen könnte. Darüber hinaus wurden kürzlich andere zytotoxische Wirkungen, einschließlich der Helikase-Hemmung, festgestellt. Pegyliertes liposomales Doxorubicin (Doxil) ist eine pegylierte liposomale Verkapselung von Doxorubicin in Polyethylenglykol. Dies führt zu einer Veränderung der Pharmakokinetik im Vergleich zur Ausgangsverbindung. Insbesondere kommt es zu einer verlängerten Zirkulationszeit, einer verringerten Clearance, einem kleineren Verteilungsvolumen und einer begrenzten Aufnahme durch das retikuloendotheliale System. Bei Tieren, die Ovarial-Xenotransplantate bei Nacktmäusen verwendeten, führte pegyliertes liposomales Doxorubicin zu einer stärkeren Arzneimittelaufnahme durch den Tumor gegenüber dem normalen Gewebe und einem verbesserten therapeutischen Index. Nach Phase-I-Studien wurde Doxil kürzlich in einer Phase-II-Studie an stark vorbehandelten Ovarialkarzinompatientinnen mit einer Ansprechrate von 25,7 % untersucht. Dieses Aktivitätsniveau entspricht oder übertrifft andere derzeit verfügbare Second-Line-Agenten. In der jüngsten Phase-II-Studie wurde eine Dosis von 50 mg/m2 alle 3 Wochen verwendet.

Die Gabe von Topotecan in Form von 5 täglichen Infusionen ist mit einer erheblichen Myelosuppression und einer schlechten Patientenakzeptanz verbunden. Nicht-hämatologische Toxizitäten sind in der Regel mild und nicht dosislimitierend. Obwohl der 5-Tage-Plan unbequem sein kann, ist Topotecan aufgrund der relativ geringen akuten Toxizität immer noch ein guter Kandidat für eine ambulante Chemotherapie bei ausgewählten Patienten. Obwohl die Auswirkungen der Knochenmarkssuppression durch den Einsatz von Zytokinen minimiert werden können, erforderten diese 5-Tage-Therapien eine erhebliche Dosisreduktion.

Angesichts der bei Topotecan beobachteten Knochenmarktoxizität und der geringen Patientenakzeptanz eines fünftägigen Behandlungsplans bestand Interesse an der Entwicklung eines wirksamen alternativen Behandlungsschemas mit Topotecan. Ergebnisse präklinischer Studien legen nahe, dass eine wiederholte Verabreichung von Topotecan für seine Aktivität erforderlich ist. Eine Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer wöchentlichen Bolusgabe von Topotecan als Zweitlinienwirkstoff bei rezidiviertem Eierstockkrebs ergab eine maximal verträgliche Dosis von 5 mg/m2.

Eine Phase-II-Studie bei rezidiviertem Eierstockkrebs unterstützt die wöchentliche Anwendung von Topotecan in einer Dosis von 3–4,0 mg/m2/Woche. Zu den Toxizitäten dieses wöchentlichen Regimes gehörten Neutropenie Grad 3 oder 4, Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit und gastrointestinale Toxizität, die jeweils nach weniger als 1 % der Behandlungen auftraten.

Die Kombination von Topoisomerase-I- und Topoisomerase-II-Inhibitoren ist eine attraktive Strategie für die Krebs-Chemotherapie. In einer Phase-II-Studie wurde die Kombination von pegyliertem liposomalem Doxorubicin 30 mg/m2/Woche mit Topotecan 1 mg/m2 i.v. an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 28 Tage untersucht. Zwölf Patientinnen mit platinresistentem Eierstockkrebs wurden behandelt. Bei drei Patienten wurde ein teilweises Ansprechen beobachtet und bei vier der zehn Patienten, bei denen das Ansprechen untersucht wurde, war die Erkrankung stabil. Zu den Toxizitäten gehörte ein höherer Prozentsatz der Knochenmarktoxizität (Neutropenie Grad III/IV, Thrombozytopenie Grad III/IV), andere Toxizitäten umfassten Alopezie und Durchfall Grad II/III. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Kombination von Topotecan und pegyliertem liposomalem Doxorubicin bei der Behandlung von platinresistentem Eierstockkrebs wirksam ist. Allerdings erforderte die Myelosuppression bei fast der Hälfte der Patienten eine Dosisreduktion.

Wie bereits erwähnt, hat eine wöchentliche Verabreichung von Topotecan eine bequemere Verabreichung gegenüber längeren und komplexeren Verabreichungsplänen ermöglicht. Die aktuelle Studie wird die Verträglichkeit einer wöchentlichen intravenösen Gabe von Topotecan in Kombination mit einer Standarddosis pegyliertem liposomalem Doxorubicin bei fortgeschrittenen soliden Tumoren bewerten. Aufgrund der Zugabe des pegylierten liposomalen Doxorubicins zu einem wöchentlichen Topotecan-Plan werden auch pharmakokinetische Daten erhoben.