Doxil Topotécan Doublet Cancer Study

Le topotécan est un analogue semi-synthétique de la camptothécine. Comme son composé parent, la camptothécine, le topotécan est un inhibiteur spécifique de la topoisomérase-I. La topoisomérase-I facilite la réplication de l'ADN en induisant des cassures réversibles à un seul brin, soulageant ainsi la contrainte de torsion qui se produit devant la fourche de réplication en mouvement pendant la réplication de l'ADN. Le topotécan se lie au complexe ADN topoisomérase-I et empêche la relégation des cassures simple brin entraînant des cassures double brin de l'ADN. L'action cytotoxique du topotécan est proportionnelle au taux cellulaire de topoisomérase-I.

La doxorubicine est un antibiotique anthracycline qui a un large éventail d'activités cliniques. Le mécanisme de la cytotoxicité et la cible intracellulaire exacte restent controversés. La majeure partie du médicament intracellulaire est intranucléaire dont une grande partie est intercalée dans l'ADN. Bien que l'intercalation de l'ADN ait été ressentie comme le principal mécanisme cytotoxique, des preuves plus récentes suggèrent que l'inhibition de la topoisomérase-II pourrait jouer un rôle plus important. De plus, d'autres actions cytotoxiques, y compris l'inhibition de l'hélicase, ont récemment été notées. La doxorubicine liposomale pégylée (Doxil) est une encapsulation liposomale pégylée de polyéthylèneglycol de la doxorubicine. Il en résulte une altération de la pharmacocinétique par rapport au composé parent. Plus précisément, il existe un temps de circulation prolongé, une clairance réduite, un plus petit volume de distribution et une absorption limitée par le système réticulo-endothélial. Chez les animaux utilisant des xénogreffes ovariennes chez des souris nude, la doxorubicine liposomale pégylée a entraîné une plus grande absorption de médicament entre la tumeur et les tissus normaux et un indice thérapeutique amélioré. Après des études de phase I, Doxil a récemment été étudié dans une étude de phase II sur des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire lourdement prétraitées avec un taux de réponse de 25,7 %. Ce niveau d'activité atteint ou dépasse les autres agents de deuxième ligne actuellement disponibles. Dans la récente étude de phase II, une dose de 50 mg/m2 toutes les 3 semaines a été utilisée.

Le topotécan administré en 5 perfusions quotidiennes est associé à une myélosuppression importante et à une mauvaise acceptation par le patient. Les toxicités non hématologiques sont généralement légères et ne limitent pas la dose. Bien que le schéma de 5 jours puisse être gênant, l'absence relative de toxicité aiguë fait toujours du topotécan un bon candidat pour la chimiothérapie ambulatoire chez des patients sélectionnés. Bien que l'impact de la suppression de la moelle osseuse puisse être minimisé par l'utilisation de cytokines, ces régimes de 5 jours ont nécessité une réduction substantielle de la dose.

Compte tenu de la toxicité de la moelle osseuse observée avec le topotécan et de la mauvaise acceptation par le patient d'un schéma de cinq jours, il y a eu un intérêt pour le développement d'un schéma thérapeutique alternatif efficace utilisant le topotécan. Les résultats d'études précliniques suggèrent que l'administration répétée de topotécan est nécessaire à son activité. Une étude de phase I évaluant l'innocuité et l'efficacité du topotécan en bolus hebdomadaire en tant qu'agent de deuxième intention dans le cancer de l'ovaire récidivant a abouti à une dose maximale tolérée de 5 mg/m2.

Une étude de phase II sur le cancer de l'ovaire récidivant soutient l'utilisation du topotécan hebdomadaire à une dose de 3 à 4,0 mg/m2/semaine. Les toxicités de ce régime hebdomadaire ont inclus une neutropénie de grade 3 ou 4, une anémie, une thrombocytopénie, une fatigue et une toxicité gastro-intestinale, chacune survenue après moins de 1 % des traitements.

La combinaison d'inhibiteurs de la topoisomérase-I et de la topoisomérase-II est une stratégie intéressante pour la chimiothérapie anticancéreuse. Une étude de phase II a évalué l'association de la doxorubicine liposomale pégylée 30 mg/m2/semaine avec le topotécan 1 mg/m2 IV pendant 5 jours consécutifs administrés tous les 28 jours. Douze patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire résistant au platine ont été traitées. Une réponse partielle a été observée chez trois patients et quatre patients avaient une maladie stable sur les dix patients évalués pour la réponse. Les toxicités comprenaient un pourcentage plus élevé de toxicité de la moelle osseuse (neutropénie de grade III/IV, thrombocytopénie de grade III/IV) les autres toxicités comprenaient l'alopécie et la diarrhée de grade II/III. Les auteurs ont conclu que la combinaison de topotécan et de doxorubicine liposomale pégylée est active dans le traitement du cancer de l'ovaire résistant au platine. Cependant, la myélosuppression a nécessité des réductions de dose chez près de la moitié des patients.

Comme mentionné précédemment, un régime hebdomadaire de topotécan a permis une administration plus pratique sur des schémas d'administration plus longs et plus complexes. L'étude actuelle évaluera la tolérabilité d'un schéma intraveineux hebdomadaire de topotécan en association avec une dose standard de doxorubicine liposomale pégylée dans les tumeurs solides avancées. En raison de l'ajout de la doxorubicine liposomale pégylée à un programme hebdomadaire de topotécan, des données pharmacocinétiques seront également obtenues.