Doxil Topotecan Doublet Cancer Undersøgelse

Topotecan er en semisyntetisk analog af camptothecin. Ligesom sin moderforbindelse camptothecin er topotecan en specifik hæmmer af topoisomerase-I. Topoisomerase-I letter DNA-replikation ved at inducere reversible enkeltstrengsbrud og derved aflaste den torsionsbelastning, der opstår foran den bevægelige replikationsgaffel under DNA-replikation. Topotecan binder til topoisomerase-I DNA-komplekset og forhindrer relegering af enkeltstrengsbrud, hvilket resulterer i dobbeltstrengede DNA-brud. Den cytotoksiske virkning af topotecan er proportional med det cellulære niveau af topoisomerase-I.

Doxorubicin er et antracyklin-antibiotikum, som har en bred vifte af kliniske aktiviteter. Mekanismen for cytotoksicitet og det nøjagtige intracellulære mål forbliver kontroversiel. Størstedelen af ​​intracellulært lægemiddel er intranukleært, hvoraf meget er interkaleret i DNA'et. Selvom DNA-interkalation er blevet anset for at være den principielle cytotoksiske mekanisme, tyder nyere beviser på, at inhibering af topoisomerase-II kan spille en vigtigere rolle. Derudover er andre cytotoksiske virkninger, herunder helicaseinhibering, for nylig blevet bemærket. Pegyleret liposomalt doxorubicin (Doxil) er en polyethylenglycolpegyleret liposomal indkapsling af doxorubicin. Dette resulterer i en ændring af farmakokinetikken i forhold til moderforbindelsen. Specifikt er der en forlænget cirkulationstid, reduceret clearance, et mindre distributionsvolumen og begrænset optagelse af det retikuloendoteliale system. Hos dyr, der anvender ovarie-xenotransplantater i nøgne mus, har pegyleret liposomalt doxorubicin resulteret i en større tumor til normalt vævs lægemiddeloptagelse og et forbedret terapeutisk indeks. Efter fase I-studier er Doxil for nylig blevet undersøgt i et fase II-studie af stærkt forbehandlede ovariecarcinompatienter med en responsrate på 25,7 %. Dette aktivitetsniveau opfylder eller overgår andre andenlinje-agenter, der i øjeblikket er tilgængelige. I det nylige fase II-studie blev der anvendt en dosis på 50 mg/m2 hver 3. uge.

Topotecan givet som 5 daglige infusioner er forbundet med signifikant myelosuppression og dårlig patientaccept. Ikke-hæmatologisk toksicitet er sædvanligvis mild og ikke dosisbegrænsende. Selvom 5-dages skemaet kan være ubelejligt, gør den relative mangel på akut toksicitet stadig topotecan til en god kandidat til ambulant kemoterapi hos udvalgte patienter. Selvom virkningen af ​​knoglemarvssuppression kan minimeres ved brug af cytokiner, har disse 5-dages regimer krævet væsentlig dosisreduktion.

I lyset af den knoglemarvstoksicitet, der ses med topotecan og den dårlige patientaccept af et 5-dages skema, har der været interesse i udviklingen af ​​et effektivt alternativt behandlingsregime med topotecan. Resultater fra prækliniske undersøgelser tyder på, at gentagen administration af topotecan er nødvendig for dets aktivitet. Et fase I-studie, der evaluerede sikkerheden og effektiviteten af ​​ugentlig bolus topotecan som et sekundært middel ved recidiverende ovariecancer, resulterede i en maksimal tolereret dosis på 5 mg/m2.

Et fase II studie i recidiverende ovariecancer understøtter brugen af ​​ugentlig topotecan i en dosis på 3 - 4,0 mg/m2/uge. Toksiciteter på dette ugentlige regime har inkluderet grad 3 eller 4 neutropeni, anæmi, trombocytopeni, træthed og GI-toksicitet, hver forekom efter mindre end 1 % af behandlingerne.

Kombinationen af ​​topoisomerase-I- og topoisomerase-II-hæmmere er en attraktiv strategi for cancerkemoterapi. Et fase II studie evaluerede kombinationen af ​​pegyleret liposomalt doxorubicin 30 mg/m2/uge med topotecan 1 mg/m2 IV i 5 på hinanden følgende dage givet hver 28. dag. Tolv patienter med platinresistent ovariecancer blev behandlet. Delvis respons blev observeret hos tre patienter, og fire patienter havde stabil sygdom af de ti patienter, der blev evalueret for respons. Toksiciteter omfattede en højere procentdel af knoglemarvstoksicitet (grad III/IV neutropeni, grad III/IV trombocytopeni), andre toksiciteter omfattede alopeci og diarré grad II/III. Forfatterne konkluderede, at kombinationen af ​​topotecan og pegyleret liposomalt doxorubicin er aktiv i behandlingen af ​​platinresistent ovariecancer. Imidlertid krævede myelosuppression dosisreduktioner hos næsten halvdelen af ​​patienterne.

Som tidligere nævnt har et ugentligt regime af topotecan muliggjort mere bekvem administration over mere langvarige og mere komplekse administrationsskemaer. Den nuværende undersøgelse vil evaluere tolerabiliteten af ​​en ugentlig intravenøs tidsplan for topotecan i kombination med en standarddosis af pegyleret liposomalt doxorubicin i fremskredne solide tumorer. På grund af tilføjelsen af ​​det pegylerede liposomale doxorubicin til et ugentligt program for topotecan, vil farmakokinetiske data også blive indhentet.