Doxil Topotecan Doublet-kankeronderzoek

Topotecan is een halfsynthetisch analoog van camptothecine. Net als zijn moederverbinding camptothecine, is topotecan een specifieke remmer van topoisomerase-I. Topoisomerase-I vergemakkelijkt DNA-replicatie door reversibele enkelstrengsbreuken te induceren, waardoor de torsiebelasting wordt verlicht die optreedt vóór de bewegende replicatievork tijdens DNA-replicatie. Topotecan bindt zich aan het topoisomerase-I DNA-complex en voorkomt degradatie van de enkelstrengs breuken resulterend in dubbelstrengs DNA breuken. De cytotoxische werking van topotecan is evenredig met het cellulaire niveau van topoisomerase-I.

Doxorubicine is een anthracycline-antibioticum met een breed scala aan klinische activiteiten. Het mechanisme van cytotoxiciteit en het exacte intracellulaire doelwit blijft controversieel. Het grootste deel van het intracellulaire geneesmiddel is intranucleair, waarvan een groot deel is ingelast in het DNA. Hoewel werd aangenomen dat DNA-intercalatie het belangrijkste cytotoxische mechanisme is, suggereert recenter bewijs dat remming van topoisomerase-II een belangrijkere rol kan spelen. Bovendien zijn onlangs andere cytotoxische werkingen, waaronder remming door helicase, opgemerkt. Gepegyleerde liposomale doxorubicine (Doxil) is een polyethyleenglycol gepegyleerde liposomale inkapseling van doxorubicine. Dit resulteert in een wijziging van de farmacokinetiek in vergelijking met de moederverbinding. Er is met name een verlengde circulatietijd, verminderde klaring, een kleiner distributievolume en beperkte opname door het reticulo-endotheliale systeem. Bij dieren die ovariële xenotransplantaten gebruiken in naakte muizen, heeft gepegyleerd liposomaal doxorubicine geresulteerd in een grotere opname van het geneesmiddel van tumor naar normaal weefsel en een verbeterde therapeutische index. Na fase I-onderzoeken is Doxil onlangs onderzocht in een fase II-onderzoek van zwaar voorbehandelde patiënten met ovariumcarcinoom met een responspercentage van 25,7%. Dit activiteitenniveau komt overeen met of overtreft andere tweedelijnsagenten die momenteel beschikbaar zijn. In de recente fase II-studie werd een dosis van 50 mg/m2 om de 3 weken gebruikt.

Topotecan gegeven als 5 dagelijkse infusies wordt in verband gebracht met significante myelosuppressie en slechte acceptatie door de patiënt. Niet-hematologische toxiciteiten zijn meestal mild en niet dosisbeperkend. Hoewel het 5-daagse schema onhandig kan zijn, maakt het relatieve gebrek aan acute toxiciteit topotecan nog steeds tot een goede kandidaat voor poliklinische chemotherapie bij geselecteerde patiënten. Hoewel de impact van beenmergsuppressie kan worden geminimaliseerd door het gebruik van cytokines, vereisten deze 5-daagse regimes een aanzienlijke dosisverlaging.

Gezien de beenmergtoxiciteit die wordt waargenomen bij topotecan en de slechte acceptatie door de patiënt van een vijfdaags schema, is er belangstelling geweest voor de ontwikkeling van een effectief alternatief behandelingsregime met topotecan. Resultaten van preklinische studies suggereren dat herhaalde toediening van topotecan noodzakelijk is voor zijn activiteit. Een fase I-studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van wekelijkse bolus topotecan als tweedelijnsmiddel bij recidiverende eierstokkanker resulteerde in een maximaal getolereerde dosis van 5 mg/m2.

Een fase II-studie naar recidiverende eierstokkanker ondersteunt het gebruik van wekelijks topotecan in een dosis van 3 - 4,0 mg/m2/week. Toxiciteiten op dit wekelijkse regime omvatten neutropenie graad 3 of 4, anemie, trombocytopenie, vermoeidheid en gastro-intestinale toxiciteit, elk opgetreden na minder dan 1% van de behandelingen.

De combinatie van topoisomerase-I- en topoisomerase-II-remmers is een aantrekkelijke strategie voor kankerchemotherapie. Een fase II-studie evalueerde de combinatie van gepegyleerd liposomaal doxorubicine 30 mg/m2/week met topotecan 1 mg/m2 IV gedurende 5 opeenvolgende dagen om de 28 dagen. Twaalf patiënten met platina-resistente eierstokkanker werden behandeld. Gedeeltelijke respons werd waargenomen bij drie patiënten en vier patiënten hadden een stabiele ziekte van de tien patiënten die op respons werden beoordeeld. Toxiciteiten omvatten een hoger percentage beenmergtoxiciteit (graad III/IV neutropenie, graad III/IV trombocytopenie) andere toxiciteiten omvatten alopecia en diarree graad II/III. De auteurs concludeerden dat de combinatie van topotecan en gepegyleerd liposomaal doxorubicine actief is bij de behandeling van platina-resistente eierstokkanker. Myelosuppressie vereiste echter dosisverlagingen bij bijna de helft van de patiënten.

Zoals eerder vermeld, heeft een wekelijks regime van topotecan een gemakkelijkere toediening mogelijk gemaakt gedurende langere en complexere toedieningsschema's. De huidige studie zal de verdraagbaarheid evalueren van een wekelijks intraveneus schema van topotecan in combinatie met een standaarddosis gepegyleerde liposomale doxorubicine bij gevorderde solide tumoren. Vanwege de toevoeging van het gepegyleerde liposomale doxorubicine aan een wekelijks schema van topotecan, zullen ook farmacokinetische gegevens worden verkregen.