Doxil Topotecan Doublet Cancer Study

A topotekán a kamptotecin félszintetikus analógja. Anyavegyületéhez, a kamptotecinhez hasonlóan a topotekán a topoizomeráz-I specifikus inhibitora. A topoizomeráz-I elősegíti a DNS-replikációt azáltal, hogy reverzibilis egyszálú töréseket indukál, ezáltal enyhíti a torziós feszültséget, amely a DNS-replikáció során a mozgó replikációs villa előtt lép fel. A topotekán kötődik a topoizomeráz-I DNS-komplexhez, és megakadályozza az egyszálú törések visszaszorulását, ami kettős szálú DNS-szakadást eredményez. A topotekán citotoxikus hatása arányos a topoizomeráz-I sejtszinttel.

A doxorubicin egy antraciklin antibiotikum, amely széles körű klinikai hatásokkal rendelkezik. A citotoxicitás mechanizmusa és a pontos intracelluláris célpont továbbra is ellentmondásos. Az intracelluláris gyógyszer nagy része intranukleáris, amelynek nagy része a DNS-be van beépítve. Bár a DNS-interkalációt tekintik az elsődleges citotoxikus mechanizmusnak, az újabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a topoizomeráz-II gátlása fontosabb szerepet játszhat. Ezenkívül a közelmúltban más citotoxikus hatásokat is megfigyeltek, beleértve a helikáz gátlást. A pegilált liposzómás doxorubicin (Doxil) a doxorubicin polietilénglikol pegilált liposzómális kapszulázása. Ez a farmakokinetika megváltozását eredményezi az alapvegyülethez képest. Konkrétan meghosszabbodik a keringési idő, csökkent a clearance, kisebb a megoszlási térfogat, és korlátozott a retikuloendoteliális rendszer általi felvétel. Nude egereken petefészek-xenograftot alkalmazó állatokban a pegilált liposzómális doxorubicin nagyobb tumor-normál szöveti gyógyszerfelvételt és jobb terápiás indexet eredményezett. Az I. fázisú vizsgálatokat követően a Doxilt a közelmúltban egy II. fázisú vizsgálatban tanulmányozták erősen előkezelt petefészekrákos betegeken 25,7%-os válaszaránnyal. Ez az aktivitási szint eléri vagy meghaladja a jelenleg rendelkezésre álló másodlagos szerekét. A közelmúltban végzett II. fázisú vizsgálatban 3 hetente 50 mg/m2 dózist alkalmaztak.

Napi 5 infúzióban adott topotekán jelentős mieloszuppresszióval és a betegek rossz elfogadásával jár. A nem hematológiai toxicitás általában enyhe és nem dóziskorlátozó. Bár az 5 napos ütemezés kényelmetlen lehet, az akut toxicitás viszonylagos hiánya miatt a topotekán még mindig jó jelölt ambuláns kemoterápiára kiválasztott betegeknél. Bár a csontvelő-szuppresszió hatása minimálisra csökkenthető citokinek használatával, ezek az 5 napos kezelési rendek jelentős dóziscsökkentést igényeltek.

Tekintettel a topotekánnal észlelt csontvelő-toxicitásra és arra, hogy a betegek rosszul fogadják el az ötnapos kezelési rendet, érdeklődés mutatkozott egy hatékony, topotekánt alkalmazó alternatív kezelési rend kidolgozása iránt. A preklinikai vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy a topotekán ismételt beadása szükséges a hatásához. Egy fázis I. vizsgálat, amely a heti bolus topotekán, mint második vonalbeli szer biztonságosságát és hatásosságát értékelte a kiújult petefészekrákban, 5 mg/m2 maximális tolerált dózist eredményezett.

Egy kiújult petefészekrákban végzett II. fázisú vizsgálat a heti 3-4,0 mg/m2/hét dózisú topotekán alkalmazását támogatja. A heti rendszerben előforduló toxicitások közé tartozik a 3. vagy 4. fokozatú neutropenia, anémia, thrombocytopenia, fáradtság és GI toxicitás, amelyek mindegyike a kezelések kevesebb mint 1%-át követően fordult elő.

A topoizomeráz-I és topoizomeráz-II inhibitorok kombinációja vonzó stratégia a rák kemoterápiájában. Egy fázis II. vizsgálatban a pegilált liposzómás doxorubicin 30 mg/m2/hét és 1 mg/m2 IV topotekán kombinációját értékelték 5 egymást követő napon, 28 naponként. Tizenkét platinarezisztens petefészekrákban szenvedő beteget kezeltek. Részleges választ három betegnél figyeltek meg, és a válasz szempontjából értékelt tíz beteg közül négy betegnél stabil a betegség. A toxicitások közé tartozott a csontvelői toxicitás nagyobb százaléka (III/IV. fokú neutropenia, III/IV. fokú thrombocytopenia), egyéb toxicitások közé tartozott az alopecia és a II/III. fokozatú hasmenés. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a topotekán és a pegilált liposzómás doxorubicin kombinációja hatásos a platinarezisztens petefészekrák kezelésében. A mieloszuppresszió azonban a betegek közel felénél dóziscsökkentést igényelt.

Amint korábban említettük, a topotekán heti adagolása kényelmesebb adagolást tesz lehetővé hosszabb és összetettebb adagolási ütemezések mellett. A jelenlegi tanulmány értékeli a topotekán heti intravénás adagolásának tolerálhatóságát standard dózisú pegilált liposzómás doxorubicinnel kombinálva előrehaladott szolid tumorokban. Mivel a pegilált liposzómás doxorubicint hozzáadták a topotekán heti adagolási rendjéhez, a farmakokinetikai adatokat is megkapjuk.