Doxil Topotecan Doublet Cancer Study

Topotekan je semisyntetický analog kamptotecinu. Stejně jako jeho mateřská sloučenina kamptotecin je topotekan specifickým inhibitorem topoizomerázy-I. Topoizomeráza-I usnadňuje replikaci DNA tím, že indukuje reverzibilní jednořetězcové zlomy, čímž zmírňuje torzní napětí, ke kterému dochází před pohybující se replikační vidlicí během replikace DNA. Topotekan se váže na komplex topoizomerázy-I DNA a zabraňuje zpětnému posunu jednořetězcových zlomů, což má za následek zlomy dvouřetězcové DNA. Cytotoxický účinek topotekanu je úměrný buněčné hladině topoizomerázy-I.

Doxorubicin je antracyklinové antibiotikum, které má široké spektrum klinických aktivit. Mechanismus cytotoxicity a přesný intracelulární cíl zůstávají kontroverzní. Většina intracelulárního léčiva je intranukleární, z nichž velká část je interkalována v DNA. Ačkoli se interkalace DNA považuje za základní cytotoxický mechanismus, novější důkazy naznačují, že inhibice topoizomerázy-II může hrát důležitější roli. Kromě toho byly nedávno zaznamenány další cytotoxické účinky včetně inhibice helikázy. Pegylovaný liposomální doxorubicin (Doxil) je polyethylenglykolová pegylovaná lipozomální enkapsulace doxorubicinu. To vede ke změně farmakokinetiky ve srovnání s mateřskou sloučeninou. Konkrétně se jedná o prodlouženou dobu oběhu, sníženou clearance, menší distribuční objem a omezený příjem retikuloendoteliálním systémem. U zvířat používajících ovariální xenoimplantáty u nahých myší vedl pegylovaný lipozomální doxorubicin k většímu vychytávání léčiva z nádoru do normální tkáně a ke zlepšenému terapeutickému indexu. Po studiích fáze I byl přípravek Doxil nedávno studován ve studii fáze II u pacientek s těžce předléčeným karcinomem vaječníků s mírou odpovědi 25,7 %. Tato úroveň aktivity odpovídá nebo převyšuje ostatní aktuálně dostupné látky druhé linie. V nedávné studii fáze II byla použita dávka 50 mg/m2 každé 3 týdny.

Topotekan podávaný v 5 denních infuzích je spojen s významnou myelosupresí a špatným přijetím pacientem. Nehematologické toxicity jsou obvykle mírné a neomezují dávku. Ačkoli 5denní schéma může být nepohodlné, relativní nedostatek akutní toxicity stále činí topotekan dobrým kandidátem pro ambulantní chemoterapii u vybraných pacientů. I když účinek suprese kostní dřeně může být minimalizován použitím cytokinů, tyto 5denní režimy vyžadovaly podstatné snížení dávky.

Vzhledem k toxicitě kostní dřeně pozorované u topotekanu a špatnému přijetí pětidenního schématu pacienty byl zájem o vývoj účinného alternativního léčebného režimu s použitím topotekanu. Výsledky preklinických studií naznačují, že pro jeho aktivitu je nutné opakované podávání topotekanu. Studie fáze I hodnotící bezpečnost a účinnost týdenního bolusového topotekanu jako léku druhé volby u relapsu rakoviny vaječníků vedla k maximální tolerované dávce 5 mg/m2.

Studie fáze II u recidivujícího karcinomu vaječníků podporuje týdenní používání topotekanu v dávce 3 - 4,0 mg/m2/týden. Toxicita v tomto týdenním režimu zahrnovala neutropenii stupně 3 nebo 4, anémii, trombocytopenii, únavu a gastrointestinální toxicitu, přičemž každá se vyskytla po méně než 1 % ošetření.

Kombinace inhibitorů topoizomerázy-I a topoizomerázy-II je atraktivní strategií pro chemoterapii rakoviny. Studie fáze II hodnotila kombinaci pegylovaného lipozomálního doxorubicinu 30 mg/m2/týden s topotekanem 1 mg/m2 IV po dobu 5 po sobě jdoucích dnů podávaných každých 28 dní. Bylo léčeno 12 pacientek s rakovinou vaječníků rezistentních na platinu. Částečná odpověď byla pozorována u tří pacientů a čtyři pacienti měli stabilní onemocnění z deseti pacientů hodnocených jako odpověď. Toxicita zahrnovala vyšší procento toxicity pro kostní dřeň (neutropenie III/IV stupně, trombocytopenie III/IV stupně), další toxicity zahrnovaly alopecii a průjem II/III stupně. Autoři dospěli k závěru, že kombinace topotekanu a pegylovaného lipozomálního doxorubicinu je účinná v léčbě rakoviny vaječníků rezistentních na platinu. Myelosuprese však vyžadovala snížení dávky u téměř poloviny pacientů.

Jak již bylo zmíněno dříve, týdenní režim topotekanu umožnil pohodlnější podávání při delších a složitějších rozvrhech podávání. Současná studie bude hodnotit snášenlivost týdenního intravenózního schématu topotekanu v kombinaci se standardní dávkou pegylovaného lipozomálního doxorubicinu u pokročilých solidních nádorů. Díky přidání pegylovaného lipozomálního doxorubicinu k týdennímu schématu topotekanu budou také získány farmakokinetické údaje.