Doxil Topotecan Doublet Cancer Studio

Topotecan è un analogo semisintetico della camptotecina. Come il suo composto progenitore camptotecina, il topotecan è un inibitore specifico della topoisomerasi-I. La topoisomerasi-I facilita la replicazione del DNA inducendo rotture reversibili a singolo filamento alleviando così la tensione torsionale che si verifica prima della forcella di replicazione in movimento durante la replicazione del DNA. Topotecan si lega al complesso del DNA della topoisomerasi-I e previene la retrocessione delle rotture a singolo filamento con conseguenti rotture del DNA a doppio filamento. L'azione citotossica del topotecan è proporzionale al livello cellulare della topoisomerasi-I.

La doxorubicina è un antibiotico antraciclinico che ha una vasta gamma di attività cliniche. Il meccanismo della citotossicità e l'esatto bersaglio intracellulare rimane controverso. La maggior parte del farmaco intracellulare è intranucleare, gran parte del quale è intercalato nel DNA. Sebbene l'intercalazione del DNA sia stata ritenuta il principale meccanismo citotossico, prove più recenti suggeriscono che l'inibizione della topoisomerasi-II potrebbe svolgere un ruolo più importante. Inoltre, recentemente sono state notate altre azioni citotossiche inclusa l'inibizione dell'elicasi. La doxorubicina liposomiale pegilata (Doxil) è un incapsulamento liposomiale pegilato di polietilenglicole della doxorubicina. Ciò si traduce in un'alterazione della farmacocinetica rispetto al composto originario. Nello specifico vi è un tempo di circolazione prolungato, una clearance ridotta, un volume di distribuzione minore e un assorbimento limitato da parte del sistema reticoloendoteliale. Negli animali che utilizzano xenotrapianti ovarici in topi nudi, la doxorubicina liposomiale pegilata ha provocato un aumento del tumore rispetto al normale assorbimento del farmaco nei tessuti e un migliore indice terapeutico. A seguito di studi di fase I, Doxil è stato recentemente studiato in uno studio di fase II su pazienti con carcinoma ovarico pesantemente pretrattate con un tasso di risposta del 25,7%. Questo livello di attività soddisfa o supera altri agenti di seconda linea attualmente disponibili. Nel recente studio di fase II è stata utilizzata una dose di 50 mg/m2 ogni 3 settimane.

Topotecan somministrato in 5 infusioni giornaliere è associato a significativa mielosoppressione e scarsa accettazione da parte del paziente. Le tossicità non ematologiche sono generalmente lievi e non limitanti la dose. Sebbene il programma di 5 giorni possa essere scomodo, la relativa mancanza di tossicità acuta rende ancora topotecan un buon candidato per la chemioterapia ambulatoriale in pazienti selezionati. Sebbene l'impatto della soppressione del midollo osseo possa essere ridotto al minimo mediante l'uso di citochine, questi regimi di 5 giorni hanno richiesto una sostanziale riduzione della dose.

In considerazione della tossicità del midollo osseo osservata con topotecan e della scarsa accettazione da parte del paziente di un programma di cinque giorni, c'è stato interesse nello sviluppo di un efficace regime di trattamento alternativo utilizzando topotecan. I risultati degli studi preclinici suggeriscono che la somministrazione ripetuta di topotecan è necessaria per la sua attività. Uno studio di fase I che ha valutato la sicurezza e l'efficacia del bolo settimanale di topotecan come agente di seconda linea nel carcinoma ovarico recidivato ha portato a una dose massima tollerata di 5 mg/m2.

Uno studio di fase II nel carcinoma ovarico recidivato supporta l'uso settimanale di topotecan alla dose di 3-4,0 mg/m2/settimana. Le tossicità su questo regime settimanale hanno incluso neutropenia di grado 3 o 4, anemia, trombocitopenia, affaticamento e tossicità gastrointestinale, ciascuna verificatasi dopo meno dell'1% dei trattamenti.

La combinazione di inibitori della topoisomerasi-I e della topoisomerasi-II è una strategia interessante per la chemioterapia del cancro. Uno studio di fase II ha valutato la combinazione di doxorubicina liposomiale pegilata 30 mg/m2/settimana con topotecan 1 mg/m2 EV per 5 giorni consecutivi somministrati ogni 28 giorni. Sono state trattate dodici pazienti con carcinoma ovarico resistente al platino. Una risposta parziale è stata osservata in tre pazienti e quattro pazienti avevano malattia stabile dei dieci pazienti valutati per la risposta. Le tossicità includevano una percentuale più elevata di tossicità del midollo osseo (neutropenia di grado III/IV, trombocitopenia di grado III/IV) altre tossicità includevano alopecia e diarrea di grado II/III. Gli autori hanno concluso che la combinazione di topotecan e doxorubicina liposomiale pegilata è attiva nel trattamento del carcinoma ovarico resistente al platino. Tuttavia, la mielosoppressione ha richiesto riduzioni della dose in quasi la metà dei pazienti.

Come accennato in precedenza, un regime settimanale di topotecan ha consentito una somministrazione più conveniente rispetto a programmi di somministrazione più prolungati e più complessi. L'attuale studio valuterà la tollerabilità di un programma endovenoso settimanale di topotecan in combinazione con una dose standard di doxorubicina liposomiale pegilata nei tumori solidi avanzati. A causa dell'aggiunta della doxorubicina liposomiale pegilata a un programma settimanale di topotecan, saranno ottenuti anche dati di farmacocinetica.