Doxil Topotecan Doublet Cancer Study

Topotekaani on kamptotesiinin puolisynteettinen analogi. Kuten sen emoyhdiste kamptotesiini, topotekaani on spesifinen topoisomeraasi-I:n estäjä. Topoisomeraasi-I helpottaa DNA:n replikaatiota indusoimalla palautuvia yksijuosteisia katkoksia, mikä lievittää vääntöjännitystä, joka esiintyy ennen liikkuvaa replikaatiohaarukkaa DNA:n replikaation aikana. Topotekaani sitoutuu topoisomeraasi-I-DNA-kompleksiin ja estää yksijuosteisten katkeamien repeämisen, mikä johtaa kaksijuosteisen DNA:n katkeamiseen. Topotekaanin sytotoksinen vaikutus on verrannollinen topoisomeraasi-I:n solutasoon.

Doksorubisiini on antrasykliiniantibiootti, jolla on laaja valikoima kliinisiä vaikutuksia. Sytotoksisuuden mekanismi ja tarkka solunsisäinen kohde ovat edelleen kiistanalaisia. Suurin osa solunsisäisestä lääkkeestä on tumansisäistä, josta suuri osa on interkaloitunut DNA:han. Vaikka DNA:n interkalaatiota on pidetty pääasiallisena sytotoksisena mekanismina, uudemmat todisteet viittaavat siihen, että topoisomeraasi-II:n estämisellä voi olla tärkeämpi rooli. Lisäksi on viime aikoina havaittu muita sytotoksisia vaikutuksia, mukaan lukien helikaasin esto. Pegyloitu liposomaalinen doksorubisiini (Doxil) on polyetyleeniglykolilla pegyloitu doksorubisiinin liposomaalinen kapselointi. Tämä johtaa muutokseen farmakokinetiikassa verrattuna emoyhdisteeseen. Erityisesti on olemassa pidempi verenkiertoaika, vähentynyt puhdistuma, pienempi jakautumistilavuus ja rajoitettu sisäänotto retikuloendoteliaalisessa järjestelmässä. Eläimillä, jotka käyttivät munasarjojen ksenografteja karvattomille hiirille, pegyloitu liposomaalinen doksorubisiini on johtanut suurempaan kasvaimeen normaaliin kudosten lääkkeenottokykyyn ja parantuneeseen terapeuttiseen indeksiin. Vaiheen I tutkimusten jälkeen Doxilia on äskettäin tutkittu vaiheen II tutkimuksessa, jossa oli runsaasti esihoitoa saaneita munasarjasyöpäpotilaita, joiden vasteprosentti oli 25,7 %. Tämä aktiivisuustaso vastaa tai ylittää muut tällä hetkellä saatavilla olevat toisen linjan aineet. Äskettäisessä vaiheen II tutkimuksessa käytettiin annosta 50 mg/m2 joka 3. viikko.

Topotekaaniin, joka annetaan 5 infuusiona päivässä, liittyy merkittävää myelosuppressiota ja potilaiden huonoa hyväksyntää. Ei-hematologiset toksisuudet ovat yleensä lieviä eivätkä annosta rajoittavia. Vaikka 5 päivän aikataulu voi olla epämukava, akuutin toksisuuden suhteellinen puute tekee topotekaanista silti hyvän ehdokkaan avohoitoon valituille potilaille. Vaikka luuytimen suppression vaikutus voidaan minimoida sytokiinien käytöllä, nämä 5 päivän hoito-ohjelmat ovat vaatineet huomattavaa annoksen pienentämistä.

Ottaen huomioon topotekaanilla havaittu luuytimen toksisuus ja se, että potilas ei hyväksy viiden päivän aikataulua, on ollut kiinnostusta kehittää tehokas vaihtoehtoinen hoito-ohjelma topotekaanilla. Prekliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että topotekaani on annettava toistuvasti sen vaikutuksen kannalta. Vaiheen I tutkimuksessa, jossa arvioitiin viikoittaisen bolustopotekaanin turvallisuutta ja tehoa toisen linjan lääkkeenä uusiutuneen munasarjasyövän hoidossa, saatiin suurin siedetty annos 5 mg/m2.

Vaiheen II tutkimus uusiutuneesta munasarjasyövästä tukee viikoittaisen topotekaanin käyttöä annoksella 3–4,0 mg/m2/viikko. Tämän viikoittaisen hoito-ohjelman toksisuuksia ovat olleet asteen 3 tai 4 neutropenia, anemia, trombosytopenia, väsymys ja GI-toksisuus, joista kutakin esiintyi alle 1 %:n hoitojen jälkeen.

Topoisomeraasi I:n ja topoisomeraasi II:n estäjien yhdistelmä on houkutteleva strategia syövän kemoterapiassa. Vaiheen II tutkimuksessa arvioitiin pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin (30 mg/m2/viikko) ja topotekaanin (1 mg/m2 IV) yhdistelmää 5 peräkkäisenä päivänä joka 28. päivä. Kaksitoista potilasta, joilla oli platinaresistentti munasarjasyöpä, hoidettiin. Osittainen vaste havaittiin kolmella potilaalla ja neljällä potilaalla oli vakaa sairaus niistä kymmenestä potilaasta, joiden vaste arvioitiin. Toksisuuksiin sisältyi suurempi prosenttiosuus luuydintoksisuudesta (asteen III/IV neutropenia, asteen III/IV trombosytopenia) muihin toksisuuksiin kuuluivat hiustenlähtö ja ripuli, aste II/III. Kirjoittajat päättelivät, että topotekaanin ja pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin yhdistelmä on aktiivinen platinaresistentin munasarjasyövän hoidossa. Kuitenkin myelosuppressio vaati annoksen pienentämistä lähes puolella potilaista.

Kuten aiemmin mainittiin, topotekaani viikoittainen hoito-ohjelma on mahdollistanut helpomman antamisen pidennetyissä ja monimutkaisemmissa antoaikatauluissa. Tässä tutkimuksessa arvioidaan viikoittaisen suonensisäisen topotekaanin siedettävyyttä yhdessä pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin standardiannoksen kanssa edenneissä kiinteissä kasvaimissa. Koska pegyloitu liposomaalinen doksorubisiini on lisätty topotekaanihoidon viikoittaiseen aikatauluun, saadaan myös farmakokinetiikkatietoja.