Estudo de Câncer Dupla Doxil Topotecana

O topotecano é um análogo semi-sintético da camptotecina. Tal como o seu composto parental camptotecina, o topotecano é um inibidor específico da topoisomerase-I. A topoisomerase-I facilita a replicação do DNA induzindo quebras reversíveis da fita simples, aliviando assim a tensão de torção que ocorre à frente da forquilha de replicação em movimento durante a replicação do DNA. O topotecano liga-se ao complexo de ADN da topoisomerase-I e evita a degradação das quebras de cadeia simples, resultando em quebras de ADN de cadeia dupla. A ação citotóxica do topotecano é proporcional ao nível celular da topoisomerase-I.

A doxorrubicina é um antibiótico antraciclina que possui uma ampla gama de atividades clínicas. O mecanismo de citotoxicidade e o alvo intracelular exato permanecem controversos. A maior parte da droga intracelular é intranuclear, grande parte da qual está intercalada no DNA. Embora a intercalação do DNA tenha sido considerada o principal mecanismo citotóxico, evidências mais recentes sugerem que a inibição da topoisomerase-II pode desempenhar um papel mais importante. Além disso, outras ações citotóxicas, incluindo a inibição da helicase, foram recentemente observadas. A doxorrubicina lipossomal peguilada (Doxil) é um encapsulamento lipossomal peguilado de polietilenoglicol da doxorrubicina. Isto resulta numa alteração da farmacocinética em comparação com o composto original. Especificamente, há um tempo de circulação prolongado, depuração reduzida, menor volume de distribuição e absorção limitada pelo sistema reticuloendotelial. Em animais que usam xenoenxertos ovarianos em camundongos nus, a doxorrubicina lipossomal peguilada resultou em uma maior absorção do tumor para o tecido normal e em um índice terapêutico melhorado. Após os estudos de fase I, Doxil foi recentemente estudado em um estudo de fase II de pacientes com carcinoma ovariano fortemente pré-tratado, com uma taxa de resposta de 25,7%. Este nível de atividade atende ou supera outros agentes de segunda linha atualmente disponíveis. No recente estudo de fase II, foi utilizada uma dose de 50 mg/m2 a cada 3 semanas.

O topotecano administrado em 5 perfusões diárias está associado a mielossupressão significativa e má aceitação por parte do doente. Toxicidades não hematológicas são geralmente leves e não limitantes da dose. Embora o esquema de 5 dias possa ser inconveniente, a relativa falta de toxicidade aguda ainda torna o topotecano um bom candidato para quimioterapia ambulatorial em pacientes selecionados. Embora o impacto da supressão da medula óssea possa ser minimizado pelo uso de citocinas, esses regimes de 5 dias exigiram redução substancial da dose.

Tendo em vista a toxicidade da medula óssea observada com o topotecano e a má aceitação pelo paciente de um esquema de cinco dias, tem havido interesse no desenvolvimento de um regime de tratamento alternativo eficaz usando topotecano. Os resultados de estudos pré-clínicos sugerem que a administração repetida de topotecano é necessária para a sua atividade. Um estudo de fase I avaliando a segurança e a eficácia do bolus semanal de topotecano como agente de segunda linha na recidiva do câncer de ovário resultou em uma dose máxima tolerada de 5 mg/m2.

Um estudo de fase II em câncer de ovário recidivado apoia o uso semanal de topotecano na dose de 3 - 4,0 mg/m2/semana. As toxicidades neste regime semanal incluíram neutropenia de grau 3 ou 4, anemia, trombocitopenia, fadiga e toxicidade GI, cada uma ocorrendo após menos de 1% dos tratamentos.

A combinação de inibidores da topoisomerase-I e da topoisomerase-II é uma estratégia atraente para a quimioterapia do câncer. Um estudo de fase II avaliou a combinação de doxorrubicina lipossomal peguilada 30 mg/m2/semana com topotecano 1 mg/m2 IV por 5 dias consecutivos administrados a cada 28 dias. Doze pacientes com câncer de ovário resistente à platina foram tratadas. Resposta parcial foi observada em três pacientes e quatro pacientes apresentaram doença estável dos dez pacientes avaliados quanto à resposta. As toxicidades incluíram uma percentagem mais elevada de toxicidade da medula óssea (neutropenia grau III/IV, trombocitopenia grau III/IV), outras toxicidades incluíram alopecia e diarreia grau II/III. Os autores concluíram que a combinação de topotecano e doxorrubicina lipossomal peguilada é ativa no tratamento de câncer de ovário resistente à platina. No entanto, a mielossupressão exigiu reduções de dose em quase metade dos pacientes.

Conforme mencionado anteriormente, um regime semanal de topotecano permitiu uma administração mais conveniente em esquemas de administração mais prolongados e complexos. O presente estudo avaliará a tolerabilidade de um esquema intravenoso semanal de topotecano em combinação com uma dose padrão de doxorrubicina lipossomal peguilada em tumores sólidos avançados. Devido à adição da doxorrubicina lipossomal peguilada a um esquema semanal de topotecano, dados farmacocinéticos também serão obtidos.