セベソにおけるダイオキシン関連疾患の分子疫学

1976 年、ミラノの北 16 マイルにある化学工場での偶発的な爆発により、地元住民が 2, 3, 7, 8-テトラクロロジベンゾ-パラ-ダイオキシン (TCDD) で汚染されました。 TCDD および関連するフェノキシ除草剤は、実験動物において催奇形物質、腫瘍プロモーター、および発がん物質として作用するという証拠があります。 ヒトでは、TCDD は暴露された人に塩素座瘡を引き起こします。 さまざまながんとの関連が報告されていますが、ヒト毒性、免疫および生殖機能障害、がんにおける正確な役割については議論の余地があります。

セベソの事故は、暴露がヒトで記録された中で最高であり、暴露には他の汚染物質を含まない TCDD が含まれており、関連地域と周辺地域のコホートが列挙されているという点で、疫学的調査のユニークな機会を提供します。

ヒト細胞における TCDD 効果に関与する遺伝子の作用には個人差があります。 ヒトAH受容体の質、CYP1A1およびarnt遺伝子型は、TCDD関連疾患のリスクが高い被験者を特定できる感受性マーカーの例です。 TCDD 曝露と癌との一貫性のない関連性を説明できる仮説は、遺伝的感受性が、TCDD 曝露によってどの個人が悪影響を受けるかに影響を与える可能性があるというものです。

調査は 3 段階で行われます。 1つ目は、126人の高度に暴露された被験者と暴露されていない被験者のパイロット/検証研究です。 2 つ目は、塩素座瘡患者 100 人と対照 100 人の症例対照研究です。 フェーズ 1 と 2 のフィールド コンポーネントが完成しました。 第 3 および最終段階は、約 125 人の症例と 125 人の対照を含む、TCDD 関連がんの計画された症例対照研究です。

さまざまな方法を使用して検出限界未満の TCDD レベルを推定したところ、事故から約 20 年後、血漿 TCDD は、曝露された地域の被験者、特に女性で依然として上昇しており、血漿 IgG レベルと負の相関があることがわかりました。 事故後に塩素座瘡を発症した被験者は、TCDD レベルが高く、TCDD 関連の長期毒性の証拠はありませんでした。

ほとんどの TCDD 効果に必要なアリル炭化水素受容体 (AhR) 経路における重要な遺伝子の発現の分析では、血漿ダイオキシン濃度の上昇により、AhR 発現が大幅に減少することが示されました。 シトクロム P450 遺伝子の SNP とハプロタイプは、可変の TCDD 関連遺伝子誘導性と関連していました。

進行中の研究では、暴露された被験者のプロテオミクスと遺伝子発現パターン (マイクロアレイによる) と、暴露されていない個人との比較、および同じ被験者のリンパ球における t(14;18) 転座の頻度が調べられています。

この研究には、アンケート/インタビューと生体試料の収集が含まれます。各参加者から 73 ml の血液が採取されました。