Molekylær epidemiologi af dioxin-relateret sygdom i Seveso

I 1976 resulterede en utilsigtet eksplosion i et kemisk anlæg 16 miles nord for Milano i forurening af den lokale befolkning med 2, 3, 7, 8-tetrachlordibenzo-para-dioxin (TCDD). Der er bevis for, at TCDD og relaterede phenoxyherbicider virker som teratogener, tumorpromotorer og kræftfremkaldende stoffer i forsøgsdyr. Hos mennesker forårsager TCDD chloracne hos de udsatte. Associationer med forskellige kræftformer er blevet rapporteret, men den præcise rolle i human toksicitet, immun- og reproduktiv dysfunktion og kræft er kontroversiel.

Seveso-ulykken giver en unik mulighed for en epidemiologisk undersøgelse, idet eksponeringerne er de højeste registreret hos mennesker, eksponeringen involverer TCDD uden andre forurenende stoffer, og en kohorte i det involverede og det omkringliggende område er opregnet.

Der er inter-individuel variation i virkningen af ​​gener involveret i TCDD-effekt i humane celler. Kvaliteten af ​​human AH-receptor og CYP1A1- og arnt-genotyperne er eksempler på modtagelighedsmarkører, der kan identificere personer med høj risiko for TCDD-relateret sygdom. En hypotese, der kunne forklare den inkonsekvente sammenhæng mellem TCDD-eksponering og cancer, er, at genetisk modtagelighed kan påvirke, hvilke individer der påvirkes negativt af TCDD-eksponering.

Undersøgelsen er i tre faser. Den første er en pilot-/valideringsundersøgelse af 126 meget eksponerede og ikke-eksponerede forsøgspersoner. Den anden er en case-kontrol undersøgelse af 100 individer med chloracne og 100 kontroller. Feltkomponenterne i fase et og to er færdige. Den tredje og sidste fase er en planlagt case-kontrol undersøgelse af TCDD-relaterede kræftformer, der vil omfatte cirka 125 tilfælde og 125 kontroller.

Ved at bruge forskellige metoder til at estimere TCDD-niveauer under detektionsgrænsen fandt vi, at ca. 20 år efter ulykken var plasma-TCDD stadig forhøjet hos forsøgspersoner fra de udsatte områder, især hos kvinder, og var negativt forbundet med IgG-plasmaniveauer. Forsøgspersoner, der udviklede chloracne efter ulykken, havde høje TCDD-niveauer og ingen tegn på TCDD-relateret langtidstoksicitet.

Analyserne af ekspressionen af ​​nøglegener i arylcarbonhydridreceptor (AhR)-vejen, som er nødvendig for de fleste TCDD-effekter, viste en signifikant reduktion i AhR-ekspression ved at øge plasmadioxinniveauer. Cytokrom P450-gen-SNP'er og haplotyper var forbundet med variabel TCDD-relateret geninducerbarhed.

Igangværende undersøgelser undersøger proteomikken og genekspressionsmønsteret (ved mikroarray) hos eksponerede forsøgspersoner sammenlignet med ikke-eksponerede individer, og hyppigheden af ​​t(14;18)-translokationer i lymfocytter fra de samme forsøgspersoner.

Undersøgelsen omfatter et spørgeskema/interview og en samling af bioprøver; 73 ml blod blev opnået fra hver deltager.