Épidémiologie moléculaire des maladies liées à la dioxine à Seveso

En 1976, une explosion accidentelle dans une usine chimique à 26 km au nord de Milan a entraîné une contamination de la population locale par la 2, 3, 7, 8-tétrachlorodibenzo-para-dioxine (TCDD). Il existe des preuves que la TCDD et les herbicides phénoxy apparentés agissent comme des tératogènes, des promoteurs de tumeurs et des cancérigènes chez les animaux de laboratoire. Chez l'homme, la TCDD provoque la chloracné chez les personnes exposées. Des associations avec divers cancers ont été signalées, mais le rôle précis dans la toxicité humaine, les dysfonctionnements immunitaires et reproductifs et le cancer est controversé.

L'accident de Seveso offre une opportunité unique d'investigation épidémiologique dans la mesure où les expositions sont les plus élevées enregistrées chez l'homme, l'exposition concerne le TCDD sans autres contaminants, et une cohorte dans la zone impliquée et environnante a été dénombrée.

Il existe une variation interindividuelle dans l'action des gènes impliqués dans l'effet TCDD dans les cellules humaines. La qualité du récepteur AH humain et les génotypes CYP1A1 et arnt sont des exemples de marqueurs de sensibilité qui peuvent identifier les sujets à haut risque de maladie liée à la TCDD. Une hypothèse qui pourrait expliquer l'association incohérente de l'exposition au TCDD avec le cancer est que la susceptibilité génétique peut influencer les individus qui sont affectés négativement par l'exposition au TCDD.

L'étude est en trois phases. La première est une étude pilote/validation de 126 sujets fortement exposés et non exposés. La seconde est une étude cas-témoins de 100 personnes atteintes de chloracné et 100 témoins. Les composantes sur le terrain des phases un et deux sont terminées. La troisième et dernière phase est une étude cas-témoin planifiée des cancers liés à la TCDD qui comprendra environ 125 cas et 125 témoins.

En utilisant différentes méthodes pour estimer les niveaux de TCDD en dessous de la limite de détection, nous avons constaté qu'environ 20 ans après l'accident, la TCDD plasmatique était toujours élevée chez les sujets des zones exposées, en particulier chez les femmes, et était négativement associée aux niveaux plasmatiques d'IgG. Les sujets qui ont développé une chloracné après l'accident présentaient des niveaux élevés de TCDD et aucun signe de toxicité à long terme liée à la TCDD.

Les analyses de l'expression des gènes clés de la voie du récepteur des arylhydrocarbures (AhR), nécessaire à la plupart des effets de la TCDD, ont montré une réduction significative de l'expression de l'AhR en augmentant les niveaux plasmatiques de dioxine. Les SNP et les haplotypes du gène du cytochrome P450 étaient associés à une inductibilité variable des gènes liés à la TCDD.

Des études en cours examinent la protéomique et le schéma d'expression des gènes (par microréseau) chez les sujets exposés par rapport aux individus non exposés, et la fréquence des translocations t(14;18) dans les lymphocytes des mêmes sujets.

L'étude comprend un questionnaire/entretien et une collecte d'échantillons biologiques ; 73 ml de sang ont été obtenus de chaque participant.