Molekylär epidemiologi av dioxinrelaterad sjukdom i Seveso

1976 resulterade en oavsiktlig explosion i en kemisk anläggning 16 miles norr om Milano i förorening av lokalbefolkningen med 2, 3, 7, 8-tetraklordibenso-para-dioxin (TCDD). Det finns bevis för att TCDD och relaterade fenoxiherbicider fungerar som teratogener, tumörpromotorer och cancerframkallande ämnen i försöksdjur. Hos människor orsakar TCDD klorakne hos de exponerade. Samband med olika cancerformer har rapporterats, men den exakta rollen i mänsklig toxicitet, immun- och reproduktiv dysfunktion och cancer är kontroversiell.

Seveso-olyckan ger en unik möjlighet för en epidemiologisk undersökning genom att exponeringarna är de högsta som registrerats hos människor, exponeringen involverar TCDD utan andra föroreningar, och en kohort i det inblandade och omgivande området har räknats upp.

Det finns interindividuell variation i verkan av gener involverade i TCDD-effekt i mänskliga celler. Kvaliteten på human AH-receptor och genotyperna CYP1A1 och arnt är exempel på känslighetsmarkörer som kan identifiera personer med hög risk för TCDD-relaterad sjukdom. En hypotes som skulle kunna förklara det inkonsekventa sambandet mellan TCDD-exponering och cancer är att genetisk känslighet kan påverka vilka individer som påverkas negativt av TCDD-exponering.

Studien är i tre faser. Den första är en pilot-/valideringsstudie av 126 högexponerade och icke-exponerade försökspersoner. Den andra är en fall-kontrollstudie av 100 individer med kloracne och 100 kontroller. Fältkomponenterna i fas ett och två är klara. Den tredje och sista fasen är en planerad fall-kontrollstudie av TCDD-relaterade cancerformer som kommer att omfatta cirka 125 fall och 125 kontroller.

Genom att använda olika metoder för att uppskatta TCDD-nivåer under detektionsgränsen fann vi att, cirka 20 år efter olyckan, var plasma-TCDD fortfarande förhöjd hos försökspersoner från de exponerade områdena, särskilt hos kvinnor, och var negativt associerad med IgG-plasmanivåer. Försökspersoner som utvecklade klorakne efter olyckan hade höga TCDD-nivåer och inga tecken på TCDD-relaterad långtidstoxicitet.

Analyserna av uttrycket av nyckelgener i arylkolvätereceptorn (AhR), vilket är nödvändigt för de flesta TCDD-effekter, visade en signifikant minskning av AhR-uttrycket genom att öka plasmadioxinnivåerna. Cytokrom P450-gen SNP och haplotyper associerades med variabel TCDD-relaterad geninducerbarhet.

Pågående studier undersöker proteomiken och genuttrycksmönstret (med mikroarray) hos exponerade försökspersoner jämfört med icke exponerade individer, och frekvensen av t(14;18) translokationer i lymfocyter från samma försökspersoner.

Studien inkluderar ett frågeformulär/intervju och en bioprovsamling; 73 ml blod erhölls från varje deltagare.