Epidemiologia molekularna chorób związanych z dioksynami w Seveso

W 1976 roku przypadkowa eksplozja w zakładzie chemicznym 16 mil na północ od Mediolanu spowodowała skażenie miejscowej ludności 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-para-dioksynami (TCDD). Istnieją dowody na to, że TCDD i pokrewne herbicydy fenoksy działają jako teratogeny, promotory nowotworów i czynniki rakotwórcze u zwierząt doświadczalnych. U ludzi TCDD powoduje trądzik chlorowy u osób narażonych. Donoszono o powiązaniach z różnymi nowotworami, ale dokładna rola w toksyczności dla ludzi, dysfunkcjach układu odpornościowego i rozrodczego oraz raku jest kontrowersyjna.

Wypadek w Seveso stanowi wyjątkową okazję do przeprowadzenia dochodzenia epidemiologicznego, ponieważ narażenie jest najwyższe odnotowane u ludzi, narażenie obejmuje TCDD bez innych zanieczyszczeń, a kohorta w zaangażowanym i otaczającym obszarze została wyliczona.

Istnieje zmienność międzyosobnicza w działaniu genów zaangażowanych w efekt TCDD w komórkach ludzkich. Jakość ludzkiego receptora AH oraz genotypy CYP1A1 i arnt to przykłady markerów podatności, które mogą identyfikować osoby z wysokim ryzykiem choroby związanej z TCDD. Hipotezą, która mogłaby wyjaśnić niespójny związek ekspozycji na TCDD z rakiem, jest to, że podatność genetyczna może wpływać na to, na które osoby ekspozycja na TCDD niekorzystnie wpływa.

Badanie składa się z trzech faz. Pierwszym z nich jest badanie pilotażowe/walidacyjne obejmujące 126 bardzo narażonych i nienarażonych osób. Drugie to badanie kliniczno-kontrolne obejmujące 100 osób z trądzikiem chlorowym i 100 osób z grupy kontrolnej. Elementy polowe pierwszej i drugiej fazy są kompletne. Trzecia i ostatnia faza to planowane badanie kliniczno-kontrolne nowotworów związanych z TCDD, które obejmie około 125 przypadków i 125 kontroli.

Wykorzystując różne metody do oszacowania poziomów TCDD poniżej granicy wykrywalności, stwierdziliśmy, że około 20 lat po wypadku TCDD w osoczu było nadal podwyższone u osób z obszarów narażonych, zwłaszcza u kobiet, i było ujemnie związane z poziomami IgG w osoczu. Osoby, u których rozwinął się trądzik chlorowy po wypadku, miały wysoki poziom TCDD i brak dowodów na długoterminową toksyczność związaną z TCDD.

Analizy ekspresji kluczowych genów w szlaku receptora węglowodorów arylowych (AhR), który jest niezbędny dla większości efektów TCDD, wykazały znaczne zmniejszenie ekspresji AhR poprzez zwiększenie poziomu dioksyn w osoczu. SNP i haplotypy genu cytochromu P450 były związane ze zmienną indukowalnością genów związanych z TCDD.

Trwające badania badają wzór proteomiki i ekspresji genów (za pomocą mikromacierzy) u narażonych osobników w porównaniu z osobnikami nienarażonymi oraz częstotliwość translokacji t(14;18) w limfocytach od tych samych osobników.

Badanie obejmuje kwestionariusz/wywiad oraz zbiór biopróbek; Od każdego uczestnika pobrano 73 ml krwi.