Moleculaire epidemiologie van dioxinegerelateerde ziekten in Seveso

In 1976 resulteerde een accidentele explosie in een chemische fabriek 25 kilometer ten noorden van Milaan in besmetting van de lokale bevolking met 2, 3, 7, 8-tetrachloordibenzo-para-dioxine (TCDD). Er zijn aanwijzingen dat TCDD en verwante fenoxy-herbiciden werken als teratogenen, tumorpromotors en kankerverwekkende stoffen bij proefdieren. Bij de mens veroorzaakt TCDD chlooracne bij de blootgestelden. Er zijn associaties met verschillende vormen van kanker gemeld, maar de precieze rol bij menselijke toxiciteit, immuun- en reproductieve disfunctie en kanker is controversieel.

Het Seveso-ongeval biedt een unieke gelegenheid voor een epidemiologisch onderzoek omdat de blootstellingen de hoogste zijn die bij mensen zijn geregistreerd, de blootstelling betrekking heeft op TCDD zonder andere verontreinigingen, en een cohort in het betrokken en omliggende gebied is geteld.

Er is interindividuele variatie in de werking van genen die betrokken zijn bij het TCDD-effect in menselijke cellen. De kwaliteit van de menselijke AH-receptor en de genotypen CYP1A1 en arnt zijn voorbeelden van gevoeligheidsmarkers die personen met een hoog risico op TCDD-gerelateerde ziekten kunnen identificeren. Een hypothese die de inconsistente associatie van TCDD-blootstelling met kanker zou kunnen verklaren, is dat genetische gevoeligheid van invloed kan zijn op welke personen nadelig worden beïnvloed door TCDD-blootstelling.

Het onderzoek verloopt in drie fasen. De eerste is een pilot-/validatiestudie van 126 sterk blootgestelde en niet-blootgestelde proefpersonen. De tweede is een case-control studie van 100 personen met chlooracne en 100 controles. De veldcomponenten van fase één en twee zijn gereed. De derde en laatste fase is een geplande case-control studie van TCDD-gerelateerde kankers die ongeveer 125 gevallen en 125 controles zal omvatten.

Door verschillende methoden te gebruiken om TCDD-niveaus onder de detectielimiet te schatten, ontdekten we dat, ongeveer 20 jaar na het ongeval, plasma-TCDD nog steeds verhoogd was bij personen uit de blootgestelde gebieden, vooral bij vrouwen, en negatief geassocieerd was met IgG-plasmaspiegels. Proefpersonen die na het ongeval chlooracne ontwikkelden, hadden hoge TCDD-waarden en geen bewijs van TCDD-gerelateerde toxiciteit op lange termijn.

De analyses van de expressie van sleutelgenen in de arylkoolwaterstofreceptor (AhR)-route, die nodig is voor de meeste TCDD-effecten, toonden een significante vermindering van de AhR-expressie door de plasmadioxinespiegels te verhogen. Cytochroom P450-gen-SNP's en haplotypes waren geassocieerd met variabele TCDD-gerelateerde geninduceerbaarheid.

Lopende onderzoeken onderzoeken de proteomics en het genexpressiepatroon (door microarray) bij blootgestelde proefpersonen in vergelijking met niet-blootgestelde personen, en de frequentie van t(14;18)-translocaties in lymfocyten van dezelfde proefpersonen.

Het onderzoek omvat een vragenlijst/interview en een verzameling lichaamsmateriaal; Van elke deelnemer werd 73 ml bloed afgenomen.