Molekylær epidemiologi av dioksinrelatert sykdom i Seveso

I 1976 resulterte en utilsiktet eksplosjon i et kjemisk anlegg 16 mil nord for Milano i forurensning av lokalbefolkningen med 2, 3, 7, 8-tetraklordibenzo-para-dioksin (TCDD). Det er bevis for at TCDD og beslektede fenoksyherbicider virker som teratogener, tumorfremmere og kreftfremkallende stoffer i forsøksdyr. Hos mennesker forårsaker TCDD klorakne hos de utsatte. Assosiasjoner med ulike kreftformer er rapportert, men den nøyaktige rollen i human toksisitet, immun- og reproduksjonssvikt og kreft er kontroversiell.

Seveso-ulykken gir en unik mulighet for en epidemiologisk undersøkelse ved at eksponeringene er de høyeste registrert hos mennesker, eksponeringen involverer TCDD uten andre forurensninger, og en kohort i det involverte området og området rundt er oppregnet.

Det er inter-individuell variasjon i virkningen av gener involvert i TCDD-effekt i menneskelige celler. Kvaliteten på human AH-reseptor, og CYP1A1- og arnt-genotypene er eksempler på følsomhetsmarkører som kan identifisere personer med høy risiko for TCDD-relatert sykdom. En hypotese som kan forklare den inkonsekvente assosiasjonen mellom TCDD-eksponering og kreft er at genetisk følsomhet kan påvirke hvilke individer som påvirkes negativt av TCDD-eksponering.

Studiet er i tre faser. Den første er en pilot/valideringsstudie av 126 høyt eksponerte og ikke-eksponerte forsøkspersoner. Den andre er en case-kontroll studie av 100 individer med klorakne og 100 kontroller. Feltkomponentene i fase én og to er fullført. Den tredje og siste fasen er en planlagt case-control studie av TCDD-relaterte kreftformer som vil omfatte omtrent 125 tilfeller og 125 kontroller.

Ved å bruke forskjellige metoder for å estimere TCDD-nivåer under deteksjonsgrensen, fant vi at ca. 20 år etter ulykken var plasma-TCDD fortsatt forhøyet hos personer fra de utsatte områdene, spesielt hos kvinner, og var negativt assosiert med IgG-plasmanivåer. Personer som utviklet klorakne etter ulykken hadde høye TCDD-nivåer, og ingen bevis for TCDD-relatert langtidstoksisitet.

Analysene av ekspresjonen av nøkkelgener i arylhydrokarbonreseptor (AhR)-veien, som er nødvendig for de fleste TCDD-effekter, viste en betydelig reduksjon i AhR-ekspresjon ved å øke plasmadioksinnivåene. Cytokrom P450-gen-SNP-er og haplotyper var assosiert med variabel TCDD-relatert gen-induserbarhet.

Pågående studier undersøker proteomikken og genekspresjonsmønsteret (ved mikroarray) hos eksponerte individer sammenlignet med ikke-eksponerte individer, og hyppigheten av t(14;18) translokasjoner i lymfocytter fra de samme individene.

Studien inkluderer et spørreskjema/intervju og en bioprøvesamling; 73 ml blod ble hentet fra hver deltaker.