Dioksiineihin liittyvien sairauksien molekyyliepidemiologia Sevesossa

Vuonna 1976 sattumanvarainen räjähdys kemiantehtaassa 16 mailia Milanosta pohjoiseen johti paikallisen väestön saastumiseen 2, 3, 7, 8-tetraklooridibentsoparadioksiinilla (TCDD). On näyttöä siitä, että TCDD ja siihen liittyvät fenoksirikkakasvien torjunta-aineet toimivat teratogeeneinä, kasvainten edistäjinä ja karsinogeeneina koe-eläimissä. Ihmisillä TCDD aiheuttaa kloraknea altistuneilla. Yhteyksiä eri syöpiin on raportoitu, mutta tarkka rooli ihmisen myrkyllisyydessä, immuuni- ja lisääntymishäiriöissä sekä syövässä on kiistanalainen.

Seveson onnettomuus tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden epidemiologiseen tutkimukseen, koska altistukset ovat korkeimmat ihmisillä mitattuina, altistuminen koskee TCDD:tä ilman muita kontaminantteja ja kohortti asiaan liittyvältä ja ympäröivältä alueelta on lueteltu.

Ihmissoluissa TCDD-vaikutukseen osallistuvien geenien toiminnassa on yksilöiden välistä vaihtelua. Ihmisen AH-reseptorin laatu sekä CYP1A1- ja arnt-genotyypit ovat esimerkkejä herkkyysmarkkereista, jotka voivat tunnistaa henkilöt, joilla on suuri riski saada TCDD:hen liittyvä sairaus. Hypoteesi, joka voisi selittää TCDD-altistuksen epäjohdonmukaisen yhteyden syöpään, on se, että geneettinen alttius voi vaikuttaa siihen, mihin yksilöihin TCDD-altistuminen vaikuttaa haitallisesti.

Tutkimus on kolmivaiheinen. Ensimmäinen on pilotti-/validointitutkimus 126 erittäin altistuneesta ja altistumattomasta henkilöstä. Toinen on tapauskontrollitutkimus, jossa on mukana 100 kloraknea sairastavaa henkilöä ja 100 kontrollia. Ensimmäisen ja toisen vaiheen kenttäkomponentit ovat valmiit. Kolmas ja viimeinen vaihe on suunniteltu tapauskontrollitutkimus TCDD:hen liittyvistä syövistä, joka sisältää noin 125 tapausta ja 125 kontrollia.

Käyttämällä erilaisia ​​menetelmiä arvioidaksemme TCDD-tasoja havaitsemisrajan alapuolella, havaitsimme, että noin 20 vuotta onnettomuuden jälkeen plasman TCDD oli edelleen kohonnut altistuneilta alueilta, erityisesti naisilla, ja se liittyi negatiivisesti plasman IgG-tasoihin. Koehenkilöillä, joille kehittyi klorakne onnettomuuden jälkeen, oli korkea TCDD-taso, eikä näyttöä TCDD:hen liittyvästä pitkäaikaisesta toksisuudesta.

Avaingeenien ilmentymisen analyysit aryylihiilivetyreseptorireitillä (AhR), joka on välttämätön useimmille TCDD-vaikutuksille, osoittivat AhR:n ilmentymisen merkittävää vähenemistä nostamalla plasman dioksiinitasoja. Sytokromi P450 -geenin SNP:t ja haplotyypit liittyivät vaihtelevaan TCDD:hen liittyvään geenin indusoituvyyteen.

Meneillään olevat tutkimukset tutkivat proteomiikkaa ja geenien ilmentymismallia (mikrosirujen avulla) altistuneilla henkilöillä verrattuna altistumattomiin yksilöihin sekä t(14;18)-translokaatioiden esiintymistiheyttä samojen koehenkilöiden lymfosyyteissä.

Tutkimus sisältää kyselyn/haastattelun ja bionäytekokoelman; Jokaiselta osallistujalta saatiin 73 ml verta.