Molekulární epidemiologie nemocí souvisejících s dioxiny v Seveso

V roce 1976 měla náhodná exploze v chemické továrně 16 mil severně od Milána za následek kontaminaci místní populace 2, 3, 7, 8-tetrachlordibenzo-para-dioxinem (TCDD). Existují důkazy, že TCDD a příbuzné fenoxy herbicidy působí jako teratogeny, nádorové promotory a karcinogeny u pokusných zvířat. U lidí TCDD způsobuje chlorakné u exponovaných. Byly hlášeny souvislosti s různými druhy rakoviny, ale přesná role v toxicitě u lidí, imunitní a reprodukční dysfunkci a rakovině je kontroverzní.

Havárie Seveso poskytuje jedinečnou příležitost pro epidemiologické šetření v tom, že expozice jsou nejvyšší zaznamenané u lidí, expozice se týká TCDD bez dalších kontaminantů a byla vyčíslena kohorta v dotčené a okolní oblasti.

V působení genů zapojených do účinku TCDD v lidských buňkách existuje interindividuální variace. Kvalita lidského AH receptoru a genotypy CYP1A1 a arnt jsou příklady markerů citlivosti, které mohou identifikovat subjekty s vysokým rizikem onemocnění souvisejícího s TCDD. Hypotéza, která by mohla vysvětlit nekonzistentní spojení expozice TCDD s rakovinou, je, že genetická náchylnost může ovlivnit, kteří jedinci jsou nepříznivě ovlivněni expozicí TCDD.

Studie probíhá ve třech fázích. První je pilotní/validační studie se 126 vysoce exponovanými a neexponovanými subjekty. Druhá je případová-kontrolní studie 100 jedinců s chlorakné a 100 kontrol. Složky pole první a druhé fáze jsou kompletní. Třetí a poslední fází je plánovaná případová-kontrolní studie rakoviny související s TCDD, která bude zahrnovat přibližně 125 případů a 125 kontrol.

Pomocí různých metod k odhadu hladin TCDD pod detekčním limitem jsme zjistili, že přibližně 20 let po nehodě byl plazmatický TCDD stále zvýšený u subjektů z exponovaných oblastí, zejména u žen, a byl negativně spojen s hladinami IgG v plazmě. Subjekty, u kterých se po nehodě rozvinula chlorakné, měli vysoké hladiny TCDD a žádné známky dlouhodobé toxicity související s TCDD.

Analýzy exprese klíčových genů v dráze arylového uhlovodíkového receptoru (AhR), která je nezbytná pro většinu účinků TCDD, prokázaly významné snížení exprese AhR zvýšením plazmatických hladin dioxinů. SNP a haplotypy genu cytochromu P450 byly spojeny s variabilní indukovatelností genu souvisejícího s TCDD.

Probíhající studie zkoumají proteomiku a vzor genové exprese (pomocí mikročipu) u exponovaných subjektů ve srovnání s neexponovanými jedinci a frekvenci translokací t(14;18) v lymfocytech od stejných subjektů.

Studie zahrnuje dotazník/rozhovor a odběr biovzorků; Od každého účastníka bylo odebráno 73 ml krve.