ヒトの再灌流傷害に対する虚血のプレコンディショニングとポストコンディショニングを比較します。

心筋虚血は、米国における死亡率および罹患率の主な原因の 1 つです。 心筋への最初の損傷は、酸素需要が供給を上回ったときの不均衡状態が原因です。 これは、心筋損傷および壊死（AMI）を引き起こす冠動脈の突然の完全閉塞の場合に最も顕著です。 これらの場合の治療の主な目的は、血栓溶解療法や機械的血行再建術などの再灌流療法による虚血心筋への流れの回復です。 興味深いことに、虚血心筋への血流の突然の回復が、再灌流傷害として知られる別の形態の心筋傷害を引き起こす可能性を示唆するデータがあります。

当初は物議を醸しましたが、再灌流障害は現在では別個のものとして認識されています。 これは、虚血心筋の突然の活発な再灌流を指し、元々存在しなかった傷害を誘発する可能性があり、逆説的に虚血事象の最終結果を誇張しています。 再灌流傷害は梗塞サイズを増大させ、心筋収縮機能を低下させ、血管内皮機能不全を誘発または悪化させる可能性があります。 病態生理学はよくわかっていませんが、再灌流傷害の影響の一部は、フリー酸素ラジカルの生成と酸化ストレスの増加に起因し、おそらく一酸化窒素合成酵素 (NOS) 酵素とその副産物の異常に関連していると考えられています。 これらの細胞事象は、再灌流傷害の発症において極めて重要な事象である内皮機能不全を引き起こす。

プレコンディショニングとして知られる概念は、再灌流損傷の範囲と重症度を制限する現象として特定されています。 古典的に、プレコンディショニングとは、長期間の虚血に先立って繰り返される短い虚血エピソードにより、虚血傷害および再灌流中に生じる傷害が顕著に軽減されることを指す。 この虚血耐性のメカニズムは、血管形成術中にバルーンを連続的に膨張させた患者で発症することが注目されているため、側副血行路の補充に二次的なものであると考えられていました。 虚血プレコンディショニングに関与する細胞機構は完全には理解されていないが、再灌流傷害の軽減に関連している可能性がある。 これらの所見は、31 人の健康なボランティアに前腕虚血を誘発した後に得られた所見でも、Kharbanda のグループによって裏付けられています。 内皮機能および循環血球機能に関連する虚血再灌流傷害の軽減に対する虚血プレコンディショニングの効果をテストする試みとして、これらのボランティアの前腕を空気圧式血圧計カフを使用して 20 分間虚血状態にしました。 200mmHg。 次に、この方法を、20 分間の長時間の虚血エピソード前の虚血プレコンディショニングの使用と比較しました。 虚血プレコンディショニングは、空気圧カフを 5 分間 200 mmhg まで膨張させ、その後カフを収縮させることによって誘発されました。 これを合計３回繰り返した。 どちらの方法でも、カフを収縮させた後、橈骨動脈反応性検査と血液サンプルを前肘静脈から一定の間隔で採取しました。 長期の前腕虚血の前に虚血プレコンディショニングを行うと、内皮機能不全と好中球活性化の両方が防止されることが注目されました。

残念ながら、プレコンディショニングは広範囲に研究されており、動物モデルとヒトモデルの両方で再灌流傷害を軽減することが示されていますが、これを患者ケアの現場で実際に適用することは困難です。 これは、急性の心臓または神経虚血イベントのタイミングを確実に予測することが難しいためです。 したがって、これはポストコンディショニングとして知られる理論に大きな関心を集めています。 ポストコンディショニングまたは虚血ポストコンディショニングは、虚血性心筋の初期再灌流中に適用される短い反復的な虚血エピソードが再灌流損傷を軽減するという概念です。 プレコンディショニングとポストコンディショニングはどちらも同じ病態生理学的メカニズムを標的としているか、再灌流傷害の発症に関与する最終的な共通経路に対する効果を共有していると考えられます。 最近の研究では、動物モデルの冠循環における虚血ポストコンディショニングの効果が虚血プレコンディショニングと比較されました。 開胸、左前下行冠動脈閉塞モデルを 29 ドット (10 個のコントロール、9 個のプレコンディショニング、および 10 個のポストコンディショニング) で使用しました。 対照と比較した場合、どちらの介入も心筋保護効果を示しました。 ポストコンディショニングの戦略は、梗塞サイズの縮小に関して虚血プレコンディショニングと同等の結果をもたらしました。

内皮機能不全は、初期のアテローム性動脈硬化症の兆候の 1 つであり、虚血再灌流傷害の主要な要素でもあります。 内皮機能に影響を与える要因はいくつかありますが、血管壁内の活性酸素種の存在と一酸化窒素 (NO) を生成する内皮の能力が内皮機能の最も重要な決定要因であると考えられます。 NOS の異常により、虚血エピソード中にフリー酸素ラジカルの生成が増加し、NO レベルが減少します。 これは内皮機能に重大な変化をもたらします。 虚血条件下では、一酸化窒素シンターゼは一酸化窒素 (NO) を過剰にスーパーオキシド (.O2-) を生成します。 スーパーオキシドは周囲の一酸化窒素と反応して、強力な酸化剤であるペルオキシナイトライト (ONOO-) を生成します。 これらの酸素ラジカルは、ヒトにおける虚血再灌流障害の発症に寄与すると考えられています。 NO は、ヒトの再灌流傷害の軽減に重要な役割を果たすことが示されています。 私たちの施設のグループは、NOの生成を引き起こすNOSの補因子であるテトラヒドロビオプテリン（BH4）の投与により、ヒト被験者の前腕の再灌流損傷が軽減されることを実証しました（未発表データ、Baballiarosら）。 虚血再灌流損傷後の NO などの酸化マーカー発現の時間経過は、再灌流後 2.5 ～ 5 分という早さで起こると予想されます。 いくつかの研究では、NO、ニトロシルヘモグロビン、グルタチオンの還元酸化、および過酸化水素の時間経過が調査されています。 望月らが実施した動脈流媒介拡張モデルを説明する研究では、NOは一次時間遅れでピーク値に達し、ピークレベルのNO濃度は各血管の灌流速度と直線的に相関していた。 ただし、レベルのピークと持続時間は多少変動し、灌流流量と血管の直径に依存することに注意する必要があります。

内皮機能は、血流媒介拡張（FMD）の尺度として上腕（または橈骨）動脈反応性検査（BART）を使用して非侵襲的に評価できます。 1989 年に始まって以来、口蹄疫の研究は現在、内皮生理学を理解する上で拡大した役割を担っています。 FMD は、せん断応力にさらされたときの導管動脈の弛緩を反映する内皮依存性のプロセスです。 閉塞後の反応性充血後には、上腕動脈を通る流量の増加、およびそれによるせん断応力の増加が発生します。 いくつかの研究では、直径の最大増加は閉塞性カフの解放後約 60 秒後、または反応性充血血流のピーク後 45 ～ 60 秒後に起こることが示唆されています。 このときの直径の増加は、NO 合成酵素阻害剤である N-G モノメチル-L-アルギニンによって妨げられ、これは、これが NO によって媒介される内皮依存性のプロセスであることを示しています。 血管拡張剤反応のその他の尺度には、最大反応までの時間、血管拡張剤反応の継続時間、拡張曲線下の面積などがあります。BART による FMD 評価により、内皮機能の障害は冠状動脈疾患の危険因子と相関することが示されています (喫煙、高脂血症、糖尿病）および有害な心血管イベント。

現在、動物モデルのみで再灌流傷害の軽減におけるポストコンディショニングの利点を示すデータがあります。 しかし、ヒトにおける再灌流傷害を軽減するためのポストコンディショニングの使用については十分に研究されていません。内皮機能不全が再灌流傷害の重要な要素であることを考慮して、BART を使用して再灌流傷害に対するポストコンディショニングの効果を調べることを提案します。 この研究は、ヒト再潅流傷害モデルにおける BART による再潅流傷害を軽減するためのポストコンディショニングとプレコンディショニングの結果を比較できるパイロットとして機能します。 この研究の臨床的関連性は最も重要です。 BARTによって評価されたように、ポストコンディショニングがヒトの再灌流損傷を軽減することが示された場合、ヒトの虚血再灌流損傷の予防に関するポストコンディショニングを評価するための大規模な試験が必要となるだろう。 さらに、これにより、突然閉塞した冠動脈に対して経皮的冠動脈インターベンションを受けている患者にポストコンディショニング措置を提供する可能性など、臨床現場での治療応用が可能になります。 再灌流傷害の軽減により、急性冠状動脈虚血イベントに関連する罹患率と死亡率がさらに低下する可能性があります。